年代渗出性中耳炎先前的报道表明，在颈椎前路融合术(ACF)中使用重组人骨形态发生蛋白-2 (rhBMP-2)可能对有发生假关节危险因素的特定患者有益。1然而，其他报告提供的证据表明，在使用rhBMP-2治疗ACF时，可能存在较高的并发症发生率(例如血肿/血清肿、宫颈肿胀、吞咽困难)。2因此，目前尚无关于在ACF患者中使用rhBMP-2的明确指南或明确建议。与先前的rhBMP-2/ACF报告的一些差异的解释可能是多因素的，但可能归因于rhBMP-2的剂量和输送不标准化。1 - 4为了解决这一重要问题，Mendenhall等人进行了一项回顾性研究，以评估低剂量rhBMP-2用于ACF(前路颈椎椎间盘切除术和椎体切除术)患者的安全性和有效性。5作者推测，在先前的ACF研究中使用的高剂量的rhBMP-2可能导致了观察到的更高的并发症发生率。
在这项研究中，Mendenhall及其同事共纳入198例接受单独ACF(中位融合2个水平;平均rhBMP-2剂量0.50±0.09 mg/次;使用了包含和非包含的递送装置)。作者报告了至少1年x线随访的相关并发症和融合率。简而言之，22例(11%)患者出现吞咽困难，11例(6%)患者出现颈椎肿胀，2例(1%)患者出现血肿冲洗，1例(0.5%)患者出现血清瘤冲洗，2例(1%)患者出现假关节需要颈椎后路融合，3例(2%)患者出现术后新的神经功能缺损(据报道，在最后一次随访时已恢复)。关于关节融合率，研究结果显示190例(96%)患者在平均15个月的随访中进行了实体性关节融合率(吸烟者和非吸烟者之间的融合率无统计学差异)。在仔细分析这些研究结果后，作者得出结论，使用低剂量的rhBMP-2可以安全有效地增加ACF，并可能有益于某些有假关节风险的患者(例如，吸烟者，多水平ACF)。
目前的研究提供了新的数据，可能会影响手术决策，并可以协助术前患者咨询。为了更好地理解这项研究的潜在影响，简要回顾一下rhBMP-2用于脊柱手术的早期安全性和有效性研究可能是有益的。首次在腰椎退行性疾病患者中进行了rhBMP-2用于脊柱关节融合术的临床研究。6，72000年，Boden等人报道了第一个评估rhBMP-2在单节段腰椎退行性疾病中的可行性的人类临床试点试验的结果。6在他们的研究中，患者接受了填充rhBMP-2/胶原蛋白海绵或自体髂骨(对照组)的锥形圆柱螺纹融合笼。6研究结果表明，与对照组相比，采用填充rhbmp -2融合笼治疗的患者关节融合术更可靠。6作者未报道与rhBMP-2治疗相关的不良事件。6
在这一初步临床试验之后，Burkus等人报道了一项包括279例退行性腰椎间盘疾病患者的多中心前瞻性2年研究的结果。7在这项后续研究中，患者使用两个锥形螺纹融合器进行腰椎椎间融合术，研究组在可吸收胶原蛋白海绵上接受rhBMP-2。7研究结果表明，使用rhBMP-2和锥形钛融合器的腰椎融合获得了稳固的愈合，并有可能消除髂骨移植的需要。7这些积极的结果最终使FDA批准美敦力在前路腰椎椎间融合术(ALIF)患者中使用rhBMP-2。
从那时起，越来越多的人以非适应症的方式使用rhBMP-2，特别是在已知假关节危险因素的患者中。Hofstetter等人在2016年报告的探索性元分析中证实了这一点。4作者在评估了rhBMP-2在各种常见脊柱关节融合术中的使用后，报道了其剂量依赖性的有效性和发病率，包括颈椎前路椎间盘切除术和融合术(ACDF)、颈椎后路融合术、ALIF (fda唯一批准的适应证)、经椎间孔腰椎椎间融合术、后路腰椎椎间融合术和后外侧腰椎融合术。4其他作者也回顾了相关文献并报道了类似的发现，强调了在脊柱融合术中超适应症的rhBMP-2使用的增加趋势。8 - 10
当标签外的rhBMP-2用于颈椎前路时，一些作者假设假定的炎症作用(有助于rhBMP-2关节融合术的有效性)可能扩散到邻近的颈椎结构，并导致术后发病率增加(如血肿/血清瘤、颈椎肿胀、吞咽困难)。2值得注意的是，Shields等人的一项研究表明，大剂量rhBMP-2 (2.1 mg/水平)的ACF患者并发症发生率高。2作者报告了23%(35/151)的患者经历了并发症，包括血肿/血清肿(n = 15)和因吞咽/呼吸问题或无血肿的严重肿胀(n = 13)而延长住院时间或再入院(n = 13)。
然而，最近的文献证明了一些使用低剂量rhBMP-2的安全性证据，特别是当这些药物在密闭装置中输送时。1，11Tumialán等人回顾了200例接受单段或多段ACDF的患者，患者使用PEEK间隔片填充低剂量rhBMP-2浸渍的胶原蛋白海绵。1在他们的报告中，作者得出结论，仅在PEEK间隔物中放置低剂量的rhBMP-2可能会降低症状性吞咽困难的发生率。1尽管有这些积极的结果，由于之前报道的潜在的高并发症率(使用不同的给药装置使用不同的剂量)，FDA于2008年发布了一份公共卫生通知，详细说明了前颈椎中rhBMP-2的风险。12
目前Mendenhall等人的研究重新探讨了这一重要话题，并提供了新的证据，表明低剂量rhBMP-2在ACF中的安全性和有效性。5与以往使用0.6 - 2.1 mg/水平的各种给药方案的研究相比，当前作者使用了较低的rhBMP-2平均剂量(0.50±0.09 mg/水平)。该研究的一个潜在弱点是同时使用了包含和非包含的输送装置。这是一个重要的考虑，因为Maza等人最近的一篇文章指出，封闭式分娩方式可以显著减少术后宫颈肿胀并发症。11然而，作者在讨论中提到了这一局限性，并报告在比较分娩系统时，吞咽困难或宫颈肿胀没有差异。值得注意的是，作者报告的并发症发生率(吞咽困难、宫颈肿胀、血肿/血清瘤)与未使用rhBMP-2的ACF报告的发生率相似。5
ACF患者使用rhBMP-2的另一个重要考虑因素是围手术期给药类固醇。最近的一些研究表明，预防性给药类固醇可以减少术后颈椎肿胀并发症。11，13Maza等人报道，使用低剂量rhBMP-2进行ACF后，术后锥形类固醇(口服和静脉注射)显著降低呼吸损害。11此外，在另一项研究中，Liu等人报道围手术期静脉注射和局部使用类固醇(在胶原蛋白海绵上局部给药depomedrol)可以降低使用rhBMP-2进行ACF后早期吞咽困难的发生率和严重程度。13尽管有这些积极的结果，但在目前Mendenhall等人的研究中，预防性类固醇没有使用(注意，只有与颈部肿胀相关症状的患者术后才使用类固醇)。5因此，当低剂量rhBMP-2用于ACF时，这是一个可能需要进一步研究的主题(以及包含与非包含的递送)。
总之，我们赞扬当前研究的作者。5Mendenhall等人提供了新的数据，可能提示在ACF患者中使用低剂量rhBMP-2的安全性和有效性。5然而，除了rhBMP-2的剂量外，其他重要的考虑因素包括给药系统和围手术期类固醇的给药——手术时是口服、静脉注射还是局部应用。在之前研究ACF和超适应症rhBMP-2使用的文章的背景下，目前的结果再次强调并强调了对该主题进行更明确的多中心前瞻性评估的必要性。一项前瞻性研究可以帮助确定rhBMP-2的最佳剂量和输送(以及围手术期类固醇方案)，以促进颈椎融合术，同时最大限度地减少相关并发症。考虑到2008年fda发布的警告信，任何与在ACF中超说明书使用rhBMP-2相关的潜在术后并发症都可能具有法医学风险和负面影响。与任何医疗程序一样，术前规划时应仔细考虑平衡风险和收益，并与患者充分讨论。因此，对ACF和rhBMP-2进行前瞻性研究，严格评估标准化剂量策略、给药系统/体间笼和围手术期类固醇方案，可能会为外科医生和患者提供显著的好处。
披露的信息
Shaffrey博士是Medtronic, NuVasive和SI Bone的顾问;直接拥有NuVasive的股票;持有Medtronic、NuVasive和Zimmer Biomet的专利;并获得ISSGF的临床或研究支持。
