T在这里在英国每年大约有4800例蛛网膜下腔出血(SAH)，其中70%是由脑动脉瘤破裂引起的。1SAH是一种由蛛网膜下腔出血引起的出血性中风，治疗通常涉及神经外科或血管内干预和药物稳定。2大约15%的SAH患者在到达医院之前死亡，对于那些接受治疗的患者，SAH具有很高的发病率风险，30天死亡率为12.9%。1，2一小部分SAH患者会以延迟性脑缺血(DCI)的形式出现进一步的神经损伤，这使得临床预后较差。3.DCI被定义为SAH发病6周内出现的新神经损伤，估计影响30%至40%的SAH患者。3.DCI的病理生理学尚不清楚，能够预测那些患DCI风险最大的患者是目前的研究重点。3.
虽然识别风险最大的患者可以在DCI发病前进行及时干预，从而改善预后，但预测变量的识别一直具有挑战性。4最近，Al-Mufti等人证实了动脉瘤性SAH (aSAH)患者入院中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与DCI之间的关系。5作者得出结论，入院NLR≥5.9可预测DCI。5在整个住院期间探索多种炎症标志物，并在多个队列中验证NLR作为预测因子，对于为其预后效用提供强有力的证据至关重要。5本研究的主要目的是评估NLR预测DCI的可重复性，并评估出血后每天的变化情况。次要目的包括确定其他炎症标志物、临床参数和手术参数作为aSAH患者DCI的预测因素。
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研究人群
2014年5月至2018年7月，利兹总医院对所有年龄≥18岁的aSAH患者进行了一项单中心回顾性研究。排除非动脉瘤性出血(继发于脑膜周围出血的SAH，与创伤、动静脉畸形破裂或其他原因相关的SAH)和年龄< 18岁的患者。
临床管理
确诊为SAH后，患者从当地急诊科转至覆盖约200万人的大型三级神经外科中心，由专业神经血管神经外科医生护理，并在重症监护环境中进行管理，直到病情稳定(通常在确诊动脉瘤治疗后≥48小时)。
如果另一种明确的病因病理被证实或CTA和DSA检查均为阴性，则认为患者持续存在非动脉瘤性SAH。如果临床怀疑指数仍然很高，则通过重复CTA或DSA检查或头部和脊柱的MRI获得进一步的图像。
除非医学禁忌症，所有患者从神经外科入院至术后21天均给予尼莫地平预防治疗，剂量为每4小时60mg。动脉瘤的治疗方式是通过咨询神经血管神经外科医生和咨询介入神经放射学家之间的多学科讨论，在个案的基础上确定的。大多数(n = 3553, 87.6%)患者采用血管内治疗，与英国其他中心一致。6
数据收集
记录患者人口统计、合并症、临床表现、影像学特征、DCI发生率和干预措施。在住院期间、出院时和出院后3个月测量结果。全血细胞计数差异用于确定绝对中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，并从发作之日(入院第0天)到第8天后或出院(如果出院后< 8天)每天记录这些计数。如果在某一天取>1个样本，则取平均值进行分析。入院值在入院当天采集，第1天的值为入院后1天，依此类推。这些值用于计算NLR和血小板与淋巴细胞比值(PLR)。c反应蛋白(CRP)的测量也被记录为炎症的另一个标志。
临床和放射学变量
如果最初的CT扫描不能诊断出蛛网膜下腔出血，则通过入院CT或腰椎穿刺出现黄色症来诊断。NLR采用≥5.9的临界值进行分析，因为在之前报道的类似研究中发现该值具有预测性。5，7
DCI定义为局灶性神经损伤(如偏瘫、失语、失用症、偏视或忽视)或格拉斯哥昏迷评分至少下降2分，且动脉瘤闭塞后不立即明显。8
结果评估
研究的主要结果是DCI的发生率。使用格拉斯哥结局量表(GOS)测量出院时和术后3个月的功能结局。GOS评分允许对功能恢复进行客观评估，评分范围从1到5(1 =死亡，5 =低残疾)。GOS评分≤3分在两个评估时间点都被认为是功能差的结果。改良Fisher分级≥3级被认为是多发SAH。分析探讨了哪些变量可能预测DCI。
统计分析
采用IBM SPSS Statistics version 24.0.0.0 (IBM Corp.)进行统计分析。在Microsoft Excel version 16.15上进行描述性统计并制表，总结患者的基线特征和临床特征、DCI发生率、手术特征和结局。除另有说明外，p < 0.05为有统计学意义。
通过下面概述的过程选择逻辑回归模型，以估计感兴趣的预测变量与DCI的主要结果测量(是与否)之间的关联。结果以95%置信区间的校正优势比表示。模型选择方法如下。1)感兴趣的预测变量集(见下文)分别拟合在单变量逻辑回归模型中，以估计它们(未经调整)与DCI发生率的关联。2)那些在单变量逻辑回归阶段与感兴趣的结果显著相关的变量，然后作为候选变量在多元二元逻辑回归阶段进行测试。3)在控制了已知的DCI预测因素(包括年龄、修改的Fisher量表3或4级、吸烟史和高血压史)后，拟合多元二元logistic回归模型，以估计它们与DCI发病率的(调整后的)相关性。3.，4
最初的预测变量为:入院时NLR≥5.9，住院第8天;入院时PLR≥157，住院第8天;入院时CRP≥27，住院第8天;年龄、性别、高血压、缺血性心脏病、吸烟、世界神经外科学会联合会(WFNS)分级、改良Fisher分级和血管内治疗。
采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)分析来评估NLR≥5.9预测本队列DCI的敏感性和特异性，并用于确定PLR和CRP的相应截断点，如上所述。
结果
患者基线特征和临床特征
最终分析共纳入403例患者。患者基线特征和临床变量总结于表1．人口平均年龄±SD为55.7±11.8岁，女性几乎是男性的2倍(男女比1:1.91)。大多数患者的WFNS评分为I级(n = 222, 55.1%)，几乎所有患者的改良Fisher评分为3级或4级(n = 370, 91.8%)。
患者基线特征和临床特征
| 变量 | DCI (n = 96) | 非dci (n = 307) | 总体(n = 403) | p值 |
|---|---|---|---|---|
| 平均年龄±SD，年 | 54.7±10.9 | 56.0±12.1 | 55.7±11.8 | 0.348 |
| 性别，男女比例 | 21:75 | 94:213 | 115:288 | 0.098 |
| 高血压 | 26日(40.0) | 78 (28.9) | 104 (31.1) | 0.086 |
| 状态未知或缺少数据 | 31 | 38 | 69 | |
| IHD的历史 | 1 (1.5) | 10 (3.9) | 11 (3.4) | 0.342 |
| 状态未知或缺少数据 | 30. | 51 | 21 | |
| 吸烟史 | 32 (47.1) | 124 (46.2) | 156 (46.6) | 0.827 |
| 状态未知或缺少数据 | 29 | 39 | 68 | |
| WFNS年级 | ||||
| 我 | 37 (38.5) | 185 (60.2) | 222 (55.1) | < 0.001＊ |
| 2 | 24 (25.0) | 49 (16.0) | 73 (18.2) | 0.045＊ |
| 3 | 2 (2.1) | 10 (3.3) | 13 (3.2) | 0.555 |
| 4 | 15 (15.6) | 24 (7.8) | 39 (9.7) | 0.024＊ |
| V | 18 (18.8) | 38 (12.4) | 56 (13.9) | 0.115 |
| 改良费雪等级 | ||||
| 1 | 0 (0) | 13 (4.2) | 13 (3.2) | |
| 2 | 0 (0) | 19日(6.2) | 19日(4.7) | |
| 3. | 33 (34.4) | 146 (47.6) | 179 (44.5) | 0.022＊ |
| 4 | 63 (65.6) | 128 (41.7) | 191 (47.5) | < 0.001＊ |
IHD =缺血性心脏病。
除非另有说明，否则数值代表患者数(%)。
P < 0.05。
DCI的发生率
96例(23.8%)患者在发作后6天发生DCI (IQR 3.25-8)。发生DCI的患者WFNS评分更可能为IV级(p = 0.024)，所有患者的改良Fisher评分均为3或4级;与非DCI组相比，DCI组的改良Fisher评分为4级的患者显著增加(p < 0.001) (表1）.
手术和结局数据
SAH的治疗和结果总结于表2．大多数患者接受血管内治疗原发性出血(n = 3553, 87.6%)。治疗后，直接出院回家的DCI患者比例较小(39.6%比68.9%，p < 0.001)，需要在康复病房住院的DCI患者比例较高(41.6%比14.4%，p < 0.001)， DCI患者的平均住院时间较长(38.8±37.4天比22.3±27.7天，p < 0.001)。
手术和治疗结果数据
| 变量 | DCI (n = 96) | 非dci (n = 307) | 总体(n = 403) | p值 |
|---|---|---|---|---|
| 出血的治疗 | ||||
| 参与联合化疗 | 21日(56.1) | 96 (58.5) | 117 (57.0) | 0.777 |
| 状态未知或缺少数据 | 55 | 143 | 198 | |
| 结合 | 3 (3.1) | 3 (1) | 6 (1.4) | 0.129 |
| 血管内 | 86 (89.5) | 267 (87) | 353 (87.6) | 0.498 |
| 显微外科 | 7 (7.2) | 22日(7.2) | 29 (7.2) | 0.967 |
| 没有一个 | 0 (0) | 15 (4.9) | 15 (3.7) | |
| 血管痉挛中位日(IQR) | 6 (3.25 8) | |||
| 血管痉挛的治疗 | ||||
| 医疗 | 96 (100) | |||
| 气球 | 28日(29.2) | |||
| 经nimodipine | 42 (43.8) | |||
| 任何血管内治疗 | 49 (51.0) | |||
| 死亡 | 14 (14.6) | 32 (10.4) | 46 (11.4) | 0.273 |
| 被遣返至当地地区医院 | 4 (4.2) | 19日(6.2) | 23日(5.7) | 0.448 |
| 出院回家 | 38 (39.6) | 210 (68.9) | 248 (61.5) | < 0.001 * |
| 出院至康复单位 | 40 (41.6) | 44 (14.4) | 84 (20.8) | < 0.001 * |
| 平均停留时间±SD，天 | 38.8±37.4 | 22.3±27.7 | 26.2±30.7 | < 0.001 * |
| 出院时GOS评分≤3分 | 40 (41.6) | 60 (19.5) | 108 (26.8) | < 0.001 * |
| 阳性3个时GOS评分≤3分 | 30 (36.1) | 48 (16.8) | 78 (21.1) | 0.010 * |
| 状态未知或缺少数据 | 13 | 22 | 35 |
多学科团队。
除非另有说明，否则数值代表患者数(%)。
P < 0.05。
总死亡率为11.4% (n = 46)， DCI患者的总死亡率为14.6% (n = 14)，但差异无统计学意义(p = 0.273)。有DCI的患者出院时GOS评分≤3分的比例为41.6% (n = 48)，无DCI的患者为19.5% (n = 60)，前者功能较差(p < 0.001)。在术后3个月测量GOS评分时，这种效果保持不变。两组评估之间均未取得临床显著的功能改善(DCI, n = 30, 36.1% vs非DCI, n = 48, 16.8%;P = 0.010)。
ROC分析
根据ROC分析，NLR≥5.9的值在我们的队列中产生78.2%的敏感性和34.4%的特异性。在我们的队列中，PLR临界值≥157和CRP临界值≥27与NLR≥5.9产生相同的敏感性和特异性。
协变量和主要终点的单因素分析
DCI(是/否)与每个感兴趣的预测变量的单变量逻辑回归模型的未调整OR估计、95% ci和p值见表3．在我们的研究人群中，第2、3和5天NLR≥5.9与DCI相关;第1、2、3天PLR≥157与DCI相关;2、3、4、5天CRP≥27与DCI相关。
终点的单变量二元逻辑回归分析(DCI是/否)与每个感兴趣的预测变量
| 变量 | 或 | 95%可信区间 | p值 |
|---|---|---|---|
| 入院NLR≥5.9 | 1.573 | 0.762 - -3.248 | 0.220 |
| 第1天NLR≥5.9 | 1.717 | 0.965 - -3.046 | 0.066 |
| 第2天NLR≥5.9 | 2.463 | 1.401 - -4.329 | 0.002＊ |
| 第3天NLR≥5.9 | 1.970 | 1.152 - -3.392 | 0.013＊ |
| 第4天NLR≥5.9 | 1.749 | 0.991 - -3.087 | 0.054 |
| 第5天NLR≥5.9 | 2.202 | 1.187 - -4.086 | 0.012＊ |
| 第6天NLR≥5.9 | 1.824 | 0.963 - -3.453 | 0.065 |
| 第7天NLR≥5.9 | 1.110 | 0.538 - -2.29 | 0.778 |
| 第8天NLR≥5.9 | 1.253 | 0.525 - -2.992 | 0.612 |
| 入院PLR≥157 | 1.717 | 0.834 - -3.526 | 0.142 |
| 第1天PLR≥157 | 2.143 | 1.128 - -4.069 | 0.020＊； |
| 第2天PLR≥157 | 2.613 | 1.503 - -4.543 | 0.001＊ |
| 第3天PLR≥157 | 1.995 | 1.163 - -3.422 | 0.012＊ |
| 第4天PLR≥157 | 1.772 | 1.001 - -3.139 | 0.050 |
| 第5天PLR≥157 | 1.607 | 0.847 - -3.047 | 0.147 |
| 第6天PLR≥157 | 1.303 | 0.675 - -2.514 | 0.431 |
| 第7天PLR≥157 | 1.550 | 0.66 - -3.605 | 0.309 |
| 第8天PLR≥157 | 1.131 | 0.443 - -2.887 | 0.798 |
| 入院CRP≥27 | 1.347 | 0.333 - -5.442 | 0.676 |
| 第1天CRP≥27 | 1.236 | 0.653 - -2.338 | 0.516 |
| 第2天CRP≥27 | 1.772 | 1.025 - -3.061 | 0.040＊ |
| 第3天CRP≥27 | 2.649 | 1.502 - -4.673 | 0.001＊ |
| 第4天CRP≥27 | 2.839 | 1.517 - -5.315 | 0.001＊ |
| 第5天CRP≥27 | 1.920 | 1.003 - -3.764 | 0.049＊ |
| 第6天CRP≥27 | 1.844 | 0.942 - -3.607 | 0.074 |
| 第7天CRP≥27 | 1.333 | 0.625 - -2.843 | 0.457 |
| 第8天CRP≥27 | 1.876 | 0.777 - -4.526 | 0.162 |
| 年龄 | 0.991 | 0.972 - -1.010 | 0.354 |
| 女性性 | 1.576 | 0.917 - -2.708 | 0.100 |
| 高血压 | 1.632 | 0.931 - -2.863 | 0.087 |
| 胆道 | 0.494 | 0.062 - -3.924 | 0.505 |
| 吸烟 | 1.062 | 0.621 - -1.815 | 0.827 |
| 血管内治疗 | 1.742 | 0.75 - -4.046 | 0.197 |
P < 0.05。
协变量和主要终点的多变量分析
终点DCI的多变量预测模型(是/否)在控制已知的DCI预测因素(包括年龄、修改的Fisher量表3或4级、吸烟史和高血压史)后，采用终点与每个感兴趣的预测变量的多重二元logistic回归分析的形式。
最终模型表明，在控制混杂因素后，以下炎症标志物仍然是DCI的预测因子(表4):第2天NLR≥5.9 (OR 2.194, 95% CI 1.099-4.372;p = 0.026)，第1天PLR≥157 (OR 2.398, 95% CI 1.072 ~ 5.361;p = 0.033)，第2天PLR≥157 (OR 2.676, 95% CI 1.344-5.329;p = 0.005)，第3天CRP≥27 (OR 2.742, 95% CI 1.372-5.479;p = 0.004)，第4天CRP≥27 (OR 3.268, 95% CI 1.504-7.101;p = 0.003)，第5天CRP≥27 (OR 3.07, 95 CI 1.221-7.721;P = 0.017)。
终点(DCI是/否)与每个感兴趣的预测变量的多重二元逻辑回归分析
| 变量 | 或 | 95%可信区间 | p值 |
|---|---|---|---|
| 第2天NLR≥5.9 | 2.194 | 1.099 - -4.372 | 0.026 |
| 第1天PLR≥157 | 2.398 | 1.072 - -5.361 | 0.033 |
| 第2天PLR≥157 | 2.676 | 1.344 - -5.329 | 0.005 |
| 第3天CRP≥27 | 2.742 | 1.372 - -5.479 | 0.004 |
| 第4天CRP≥27 | 3.268 | 1.504 - -7.101 | 0.003 |
| 第5天CRP≥27 | 3.07 | 1.221 - -7.721 | 0.017 |
模型控制了DCI的已知预测因素，包括年龄、修改后的Fisher量表3或4级、吸烟史和高血压史。
讨论
目前的研究结果表明，DCI仍然是aSAH后常见的并发症，特别是在高WFNS和改良Fisher分级的患者中。DCI患者住院时间更长，需要更多的康复治疗，近期和中期临床功能预后较差。我们的数据收集没有超过3个月，但文献表明，这些患者中的一部分在长期内也会出现功能不良的结果。9基于常规收集的炎症生物标志物的预测DCI模型可能允许早期识别DCI风险增加的患者，并可以指导先发制人的管理以改善其结果。
虽然之前的研究仅调查了入院时炎症生物标志物的预测潜力，但我们已经证明了这些标志物在出血后数天内aSAH患者预测潜力的时间变化。我们的研究结果不仅证明了NLR、PLR和CRP作为与随后的DCI相关的变量的可重复性，而且还表明这些标记物在入院时的预测潜力很低或不存在;相反，在产后第2天和之后进行测量时，它们可能更具预测性。最近一项探索侵入性神经监测效果的研究表明，第一次DCI事件被发现得更早，平均在术后2.2天。9早期发现与12个月时的良好预后相关。9我们的研究证明了容易获得的常规生物标志物的预测潜力，这些生物标志物与从第2天开始发生DCI最密切相关，代表了一项新发现，并增加了这些标志物的潜在临床应用价值。
不同变量的预测潜力在过去已经被探索过。在一项生物标志物预测因子的前瞻性临床研究中，作为DCI的独立预测因子，最佳入院临界值为NLR 14.3(敏感性87.3%，特异性48.4%)和PLR 193.0(敏感性55.3%，特异性78.5%)。102017年的一项综述显示，文献中已经探索了各种各样的生物标志物，包括各种细胞因子、白细胞差异和CRP，以及生理全身性炎症反应综合征标志物，包括发热和心动过速。11虽然从我们的研究和支持文献中可以清楚地看出，监测炎症过程可以预测DCI，但对于哪些参数和哪些截止点在临床上最有用，还没有达成共识。
限制
当前研究的一个弱点是回顾性设计。前瞻性研究将受益于更统一的患者群体和不易受偏倚影响的数据集;然而，这将需要许多年才能完成。虽然我们的模型揭示了一些有趣的关联，但它们可能不够有力，任何推断都应该谨慎对待。尽管我们尽了最大努力将已知的影响DCI发生率的因素包括在内，但对感兴趣结果(DCI)和测试的预测变量之间的关联估计也可能受到未包括在我们模型中的混杂变量的影响。例如，一个潜在的混杂因素是感染，这并没有包括在我们的模型中。最后，本研究中大多数患者的Fisher分级为3级或4级，这可能限制了结果在低血负荷aSAH人群中的普遍性。
结论
炎症过程参与DCI病理生理的证据不断增加。确定最佳生物标志物并了解它们如何有助于多参数预测模型仍然是一个未满足的需求。目前的研究提倡将NLR、PLR和CRP作为未来临床和机制研究的候选生物标志物。我们建议在入院时和术后至少5天收集这些标志物，并建议外科医生考虑这些参数的早期发展轨迹，特别是在高WFNS和修改Fisher分级的aSAH患者中。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的研究结果不存在利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:Anderson, Akhunbay-Fudge, Chumas, Mathew。数据获取:所有作者。数据分析与解释:Anderson, Bolton, Gharial, Akhunbay-Fudge, Mathew。起草文章:所有作者。批判性地修改文章:所有作者。审稿提交版本:所有作者。代表所有作者批准了手稿的最终版本:安德森。统计分析:博尔顿。行政/技术/物资支持:博尔顿，加里亚，马修。研究指导:Anderson, akhunbayfudge, Chumas, Mathew。
补充信息
之前的演讲
该摘要于2020年2月6日至7日在英国特伦特河畔斯托克举行的2020年英国神经血管组年会上发表。
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