一个neurysmal蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种毁灭性的事件，占所有中风的3%至5%，30天死亡率为30%。1，2在最初事件存活和动脉瘤固定之后，导致残疾和死亡的主要因素是脑血管痉挛，其结果是迟发性脑缺血(DCI)和梗死。3.尽管重症监护室(ICU)患者管理得到了改善，尼莫地平的广泛使用以及血管内治疗血管痉挛方法的发展，但脑血管痉挛相关的发病率和死亡率仍然存在。3.血管痉挛的病理生理学仍然只是部分了解，SAH的确切致痉挛成分尚未建立。4，5
在危重患者(包括aSAH患者)的治疗过程中，补充氧在急性环境中是普遍存在的。氧疗经常被反射性地使用或在没有全面评估的情况下继续使用，6高氧血症是可以忍受的。7然而，高氧血症与缺血性中风、创伤性脑损伤(TBI)和心脏骤停的不良预后相关。8- - - - - -11越来越多的文献表明，aSAH后早期高氧血症伴DCI与不良预后之间存在关联。11- - - - - -17
已经提出了几种将高氧血症与aSAH后不良预后联系起来的机制。超生理水平的氧气导致活性氧(ROS)的产生，导致氧化应激和脑炎症、神经元死亡、血脑屏障破坏和脑血流量减少。18这有助于SAH和DCI后早期脑损伤。
检查高氧血症对SAH的影响对于改善SAH患者的重症监护至关重要。在这篇综述中，我们评估了现有的临床文献，并进行了一项荟萃分析，以评估高氧血症与aSAH结局之间的关系。
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本次审查未使用注册协议。2021年9月15日，使用搜索词“高氧血症或高氧”和“蛛网膜下腔出血或颅内出血”，检索PubMed和Web of Science数据库中的临床研究(随机对照试验、回顾性或前瞻性队列研究以及病例系列)。没有对出版日期施加限制。在审查全文后删除重复的内容。全文中所引用的标题、摘要和来源由两位作者独立筛选和审查。
研究选择
描述aSAH患者临床结果与高氧血症暴露之间关系的研究是根据标题和摘要确定的。我们排除了综述文章、信件和回复、临床前/动物研究、对非aSAH患者进行的研究、未报告临床结果的研究以及未报告针对aSAH患者的数据的研究。我们纳入了独立于高氧血症暴露定义的研究。
数据提取和结果定义
所有数据都由一位作者(J.A.)独立提取，然后由第二作者(P.M.)进行准确性审查。提取的基线特征包括患者年龄、性别、最大PaO2、动脉瘤位置(前动脉瘤和后动脉瘤)、世界神经外科学会联合会分级、Fisher分级、Hunt和Hess分级。提取所有相关报道的结果数据，包括粗数据和报道的效应量(ESs)。报道的结局指标包括神经结局、血管痉挛和/或DCI发生率和死亡率。ESs报告为比值比11，13- - - - - -17或者风险比率。12纳入的研究定义了出院时或出院后3个月神经系统预后不良，基于改进的Rankin评分为3分或4 - 6分，或格拉斯哥评分< 3分。如有报告，死亡率以住院死亡率或3个月死亡率表示。作者通常通过经颅多普勒超声、CTA或影像学结果结合治疗需求来定义血管痉挛和/或DCI。我们通过汇总报告的死亡率或神经系统不良结果的未调整或调整ESs，将死亡率或神经系统不良结果构建为联合结果。如果一项研究报告了两种结果，则优先使用较差的神经系统结果。如果作者报告了PaO的四分位数/五分位数212，14我们选择200毫米汞柱作为高氧阈值，而不是将高氧暴露作为二元测量，因为这与纳入研究中使用的现有氧带最接近。如果作者区分了常氧血症和低氧血症队列，我们只使用常氧血症队列作为参考。
统计分析
所有统计分析均使用IBM SPSS统计版本28 (IBM Corp.)进行。纳入研究的可用患者人口统计数据被汇总为加权平均值和汇总标准差。以中位数和IQR报告的基线特征在正态分布假设下转换为平均值和标准差。如果没有sah特异性信息，则使用汇总的患者人口统计学信息。11所有纳入研究的偏倚和质量均采用唐氏和布莱克检查表进行评估。19对报道的描述高氧血症与各种报道结果之间关系的ESs进行meta分析。使用二元变量的限制性最大似然随机效应模型计算原始数据或ESs的池化。ESs报告为95%置信区间的优势比。将未调整或调整ES的元分析构建到森林样地中。调整后的ESs与报告一致，未作任何修改。我们使用Cochran 's Q和I分析了研究的异质性2测试。显著异质性定义为Q值(p < 0.10)和I2值超过50%。p < 0.05为有统计学意义。
结果
我们最初的搜索确定了102条记录。在筛选标题和摘要后，我们审查了10篇全文文章的资格(图1)．共纳入7项研究进行分析。
描述PubMed和Web of Science文献搜索的PRISMA流程图。
表1显示了2014年至2021年间发表的7项纳入研究的基本特征(n = 2602例患者)。所有研究均为回顾性、单中心或多中心观察性研究。所有的研究，除了一个例外，11根据疾病严重程度调整报告结果。数据收集期为1996年至2018年，每项研究的队列规模为196至936例患者。包括评估ICU入院时高氧暴露的研究11或者说在最初的24小时内12，14，16，1772小时,13还是6天15后入学。用于评估高氧暴露的方法存在显著的异质性。四项研究使用单一PaO2评估高氧血症的值，11- - - - - -13，173项研究采用PaO的时间加权平均值(TWAs)2．14- - - - - -16表2显示纳入研究的基线人口学特征。纳入患者的平均合并年龄为58.8岁(标准差为14.4岁)，54.8%的患者为女性。
纳入研究的基本特征
| 作者及年份 | 数据收集 | 地区 | 期 | 插管的地位 | 氧过多接触 | 结果测量 | 总没有。Pts(常氧/高氧) | 结果总结 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 测量 | 时间点 | 阈值 | ||||||||
| 林康等人，2014年11 | 回顾、多中心 | 我们 | 2003 - 2008 | 机械通风 | 单一的PaO2 | ICU入院时间 | >300 mm Hg | 住院死亡率 | 936 (383/135) | 更高的住院死亡率 |
| Jeon et al.， 201415 | 回顾性，单中心 | 我们 | 1996 - 2011 | 机械通风 | 两个PaO2 | 直到DCI发展，或者直到出血后第6天 | >173 mm Hg(上四分位数) | DCI, 3个月神经系统结果 | 252 (188/64) | DCI风险增加，神经系统预后较差 |
| Lång等，201616 | 回顾、多中心 | 芬兰 | 2004 - 2012 | 机械通风 | 两个PaO2 | ICU入院后第一个24小时 | >150 mm Hg | 3个月的神经系统结局，住院死亡率 | 432 (192/104) | 缺氧和高氧与神经预后不良无关 |
| 李等，201917 | 回顾性，单中心 | 香港 | 2011 - 2016 | 要么 | 单一的PaO2 | ICU入院后第一个24小时 | > 200mm Hg | 3个月时的神经系统结局、住院死亡率、住院时间 | 244 (205/39) | 3个月时神经系统预后不佳 |
| 横山等人，2019年12 | 回顾性，单中心 | 日本 | 2009 - 2018 | 机械通风 | 单一的PaO2 | ICU入院后第一个24小时 | >120 mm Hg | 出院时的神经学结果，DCI | 196 (13/183) | H&K I-III级患者神经系统预后不良 |
| Fukuda等，202114 | 回顾性，单中心 | 日本 | 2011 - 2017 | 要么 | 两个PaO2 | 第1 24小时及出血后第6天(急性期) | 连续 | 出院时的神经学结果，DCI | 197 (150/47) * | DCI风险增加，TWA PaO较高时神经预后较差2在超急性期 |
| 雷诺兹等人，2021年13 | 回顾性，单中心 | 我们 | 2007 - 2017 | 要么 | 单一的PaO2 | ICU入院第一个72小时 | 连续 | 脑血管痉挛，出院时的神经转归，住院死亡率 | 345 (NA) | 较高的血管痉挛风险，但没有住院死亡率或出院时的结果 |
亨特和科斯尼克;NA =不可用;PTS =患者;两个PaO2= PaO的时间加权平均值2．
高氧组定义为TWA PaO2> 200毫米汞柱在最初24小时内。
纳入研究的人口学和临床特征
| 作者及年份 | 不。的分 | 平均年龄，年(SD) | 女性，n (%) | 平均最大PaO2， mm Hg (SD) | 前循环动脉瘤，n (%) | WFNS IV级或V级，n (%) | 费雪3或4级，n (%) | Hunt & Hess III-V级，n (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 林康等人，2014年11 | 2894＊ | 61 (15) | 1408 (49) | 274 (148) | NA | NA | NA | NA |
| Jeon et al.， 201415 | 252 | 56.7 (13.9) | 179 (71.0) | 146.5 (37.0)__ | NA | NA | 199 (79.0) | 233 (92.5) |
| Lång等，201616 | 432 | 56 (11.9) | 259 (60.0) | 126.0 (48.4)__ | 367 (85.0) | 289 (66.8) | 392 (90.7) | 343 (79.4) |
| 李等，201917 | 244 | 57.7 (14.6) | 155 (63.5) | 151.2 (62.6) | 153 (62.7) | 107 (43.9) | 183 (75.0) | NA |
| 横山等人，2019年12 | 196 | 62.7 (16.8) | 133 (67.9) | 193 (70.4)__ | NA | NA | NA | NA |
| Fukuda等，202114 | 197 | 62.1 (15.7) | 133 (67.5) | NA | 105 (53.3) | NA | NA | NA |
| 雷诺兹等人，2021年13 | 345 | 54.5 (13.4) | 234 (67.8) | 218.8 (117.3) | NA | NA | 310 (89.9) | 240 (69.6) |
| 联合估计 | 4560 | 58.8 (14.4)‡ | 2501 (54.8) | 207.1 (104.8) | 625/873 (71.6) | 396/676 (58.6) | 1084/1273 (85.2) | 816/1029 (79.3) |
世界神经外科学会联合会。
研究仅提供了所有纳入患者的总体人口学信息，包括那些诊断为TBI、颅内出血和SAH的患者。
由中位数和IQR转换为平均值(SD)，同时假设正态分布。
连续变量的汇总估计以加权平均值和SDs形式给出。仅提供汇总数据的研究数据对相应SAH队列中的患者数量进行加权。
表3显示从纳入研究中提取的粗结果数据和调整后的ESs;他们之间报告的结果类型存在显著的异质性。7项入选研究中有5项报告了出院时或出院后3个月的神经系统结果。12，14- - - - - -17五项研究报告了DCI或脑血管痉挛，12- - - - - -16这5项研究中的3项对这一结果进行了多变量分析。13- - - - - -157项研究中有3项报告了3个月或出院时的死亡率，1，13，162对该结果进行多变量分析。13，16
从纳入的研究中提取未经调整和调整的结果数据
| 作者及年份 | 神经系统预后不良 | DCI或脑血管痉挛 | 死亡率 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 氧过多 | Normoxia | 调整ES (95% CI) | 氧过多 | Normoxia | 调整ES (95% CI) | 氧过多 | Normoxia | 调整ES (95% CI) | |
| 林康等人，2014年11 | NA | NA | NA | NA | NA | NA | 80/135 | 139/383 | NA |
| Jeon et al.， 201415 | 32/18 | 76/76 | 2.30 (1.03 - -5.12) | 36/28 | 61/127 | 3.16 (1.69 - -5.92) | NA | NA | NA |
| Lång等，201616 | 83/21 | 101/91 | 1.09 (0.61 - -1.97) | 28/108 | 32/160 | NA | 37/67 | 57/135 | 0.73 (0.38 - -1.40) |
| 李等，201917 | 27/12 | 95/110 | 3.788 (1.13 - -12.70) | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| 横山等人，2019年12 | 48/40 | 42/60 | 1.38 (0.99 - -1.83) | 17/71 | 10/98 | NA | NA | NA | NA |
| Fukuda等，202114 | 25/22 | 57/93 | 1.17 (1.06 - -1.29) | 16/31 | 26/89 | 1.09 (1.01 - -1.17) | NA | NA | NA |
| 雷诺兹等人，2021年13 | NA | NA | NA | NA | NA | 1.15 (1.03 - -1.28) | NA | NA | 1.10 (0.97 - -1.25) |
数值表示高氧或常氧队列中有结果/无结果数据的患者数量，除非另有说明。基于本研究中定义的氧带和其他研究中使用的类似阈值，我们使用200毫米汞柱作为高氧阈值。
汇总分析
纳入的研究汇集起来作进一步分析。所有研究均为回顾性、单中心或多中心观察性研究。未经调整的结局数据的meta分析显示，高氧血症与较差的神经结局相关(OR 2.26, 95% CI 1.66-3.07;P < 0.001;图2一个)，死亡率增加或神经预后不良的可能性作为联合终点(or 2.36, 95% CI 1.87-2.97;P < 0.001;图2 b)， DCI (OR 1.91, 95% CI 1.31-2.78;P < 0.001;图2 c)．调整后ESs的meta分析显示，其与神经预后的关系相同(OR 1.28, 95% CI 1.07-1.55;P = 0.01;图3)和死亡率或神经预后不良作为联合终点(or 1.17, 95% CI 1.11-1.23;P < 0.001;图3 b)，但与DCI无显著相关性(OR 1.47, 95% CI 0.81-2.67;P = 0.20;图3 c)．DCI的多变量优势比汇集具有显著的异质性。
神经系统预后不良的个体或合并未调整or的森林图(一个)、死亡率或较差的神经系统结果作为联合结果测量(B)，以及DCI发病率(C)．综合结果通过汇总报告的死亡率或神经系统不良结果的未调整or来构建。如果一项研究报告了两种结果，则优先使用较差的神经系统结果。ORs > 1(图示右侧)表明高氧血症与相关结果呈正相关。用随机效应模型计算合并or。
神经系统预后不良的个体和合并调整or的森林图(一个)、死亡率或较差的神经系统结果作为联合结果测量(B)，以及DCI发病率(C)．综合结果通过汇总报告的死亡率或神经系统不良结果的调整or来构建。如果一项研究报告了两种结果，则优先使用较差的神经系统结果。ORs > 1(图示右侧)表明高氧血症与相关结果呈正相关。用随机效应模型计算合并or。
讨论
在危重病人的急性情况下，补充氧气的管理是默认的方法。在这里，我们调查了高氧对aSAH后结局的影响。我们系统地确定了7项回顾性临床研究，并进行了荟萃分析，结果显示高氧与神经预后不良风险、死亡率和DCI之间存在关联。我们的结果强调了在急性aSAH后需要明智的补充氧气。
虽然缺氧通常是脑损伤的直接问题，但氧气本身不能被认为是一种良性因素。氧疗的潜在肺毒性已被很好地描述。20.由于ROS的产生，大脑是第一个经历高氧血症影响的器官之一。21，22超生理水平的氧导致ROS的产生，导致氧化应激、脑炎症、神经元死亡、血脑屏障破坏和脑血流量减少。18氧化应激与缺血性中风、脑外伤和心脏骤停的不良预后相关。8- - - - - -11
已经提出了几种将高氧血症与aSAH后不良预后联系起来的机制。这些包括氧化应激对早期脑损伤的急性影响和高氧血症对DCI的影响。13，23急性脑损伤后，细胞呼吸的中断导致ROS的产生增加，使抗氧化系统不堪重负，并导致继发性脑损伤。23，24事实上，已经发现，即使是暴露于高氧环境的健康患者，也会出现短暂的ROS负担增加、脂质过氧化和一氧化氮代谢物减少。25此外，高氧血症促进血管外无细胞血红蛋白的氧化，已知其在SAH的情况下是促炎的，并与肺动脉血管痉挛有关。23，26，27也有人认为ROS可能参与NLRP3炎症小体的激活28，29氧化低密度脂蛋白(LDL)及其受体，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1的上调。30.- - - - - -32目前正在研究两者在DCI发展中的潜在作用。
此外，人们早就知道过度通气和低碳酸血症会导致自调节性血管收缩，PaCO每降低一毫米汞汞，大脑血流量就会减少约3%2．33- - - - - -35在SAH的情况下，这种脑血流量的减少是由高氧直接引起的，还是由由此引起的过度通气和低碳酸血症间接引起的，仍存在争议。34，36，37有趣的是，几项回顾性研究表明过度通气或低碳酸血症与SAH后的更坏结果独立相关。17，38，39需要进一步研究SAH背景下的低碳酸血症以及其他病理过程。40
总的来说，所描述的机制表明，在治疗SAH患者时应以常氧血症和常碳酸血症为目标，高氧血症可能导致更严重的继发性损伤和DCI。正如预期的那样，由于所描述的潜在病理生理机制，文献中可用的回顾性研究表明高氧与神经预后不良风险、死亡率和DCI之间存在关联。
关于什么构成高氧血症，文献中仍有相当多的争论。8，15，41相应地，用于测量高氧血症暴露的方法存在显著的异质性。四项研究使用单一PaO2测定高氧暴露，3例使用TWAs。两个PaO2与单一PaO不同，ICU中许多高氧病例可能是短暂的，因此测量可能具有优势2测量，TWA PaO2不受测量频率的影响。此外，TWA PaO2是否与单一PaO有统计学相关性2在之前的一项研究中测量了TBI环境中的高氧。42
在纳入的研究中，高氧暴露的预定阈值范围为120毫米汞柱PaO2到300毫米汞柱的PaO2．在Fukuda等人的研究中，1424小时TWA PaO的中值2DCI组和不良结果组分别为186(141-213范围)mmhg和176(154-205范围)mmhg。这非常接近173毫米汞柱的PaO2Jeon等人用于定义高氧暴露的阈值。15雷诺兹等人。13还报道了平均最大PaO2经历血管痉挛的患者的±SD为232 mm Hg±124.1 mm Hg2横山等人使用的值。12和Lång等。16分别在120毫米汞柱和150毫米汞柱时要低得多。这可能部分解释了结果的可变性。重要的是，这些结果表明，导致更糟糕结果的高氧阈值可能在175毫米汞柱至200毫米汞柱之间。目前尚不清楚这种影响主要是急性或持续性高氧暴露所致，尽管大多数研究结果都集中在最初的24小时内。据我们所知，目前仍然没有实验室数据来帮助指导在SAH的设置中应该定义什么是高氧。即使动物模型也没有显示出什么程度的高氧，如果有的话，可能对再灌注损伤有害。43
发现DCI与单变量ESs合并后的高氧有关。然而，调整后的ES对DCI的meta分析具有显著的异质性。这可能部分原因是患者群体的差异。Jeon等人的研究队列中的患者采用机械插管，因此更有可能病情严重(表1)．15相比之下，Fukuda等人和Reynolds等人的研究并未排除非插管患者。14，13相应地，后者的研究报告了相对前者适度的ESs。
这些发现表明，SAH ICU入院早期的高氧与较差的结局相关，可能在低级别出血时更为明显。然而，研究结果的异质性削弱了这一论断。此外，尚不清楚这将如何转化为临床实践，以及PaO的阈值是什么2或TWA PaO2应用于指导治疗。仍然需要对PaO进行更大控制的前瞻性研究2进一步研究高氧血症对SAH结局的影响。
限制
这项工作的局限性包括所有纳入研究的回顾性性质，以及研究结果在高氧暴露标准和报告结果方面的显著异质性，包括原始数据和调整后的数据的混合可用性。此外，大多数研究都是在一个最大PaO范围较大的单一中心进行的2在每个队列中，降低了研究结果的外部有效性。虽然大多数纳入的研究进行了多变量分析来解释混杂因素，但残留混杂因素是回顾性分析的固有风险。
结论
根据缺血性卒中、TBI和心脏骤停的研究结果，本文进行的文献回顾和meta分析表明，高氧血症可能会恶化aSAH患者的结局。这归因于氧化应激对早期脑损伤的急性作用和高氧对DCI的影响。虽然这些发现为急性aSAH患者避免高氧提供了一般指导，但还需要进一步的研究来确定该患者急性管理的最佳通气和氧合参数。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:Mastorakos, Ahn, Chen, Kellogg, Park。数据获取:Mastorakos, Ahn。数据分析和解释:Mastorakos, Ahn。文章起草人:马斯托拉科斯，安。批判性地修改文章:所有作者。审稿版本:所有作者。代表所有作者:马斯托拉科斯批准了手稿的最终版本。统计分析:Mastorakos, Ahn。行政/技术/物质支持:Mastorakos, Ahn。研究督导:Mastorakos, Sokolowski。
