Neurofibromatosis2型(NF2)是一种罕见的常染色体显性疾病引起的突变NF2该基因位于22q12.2，编码merlin蛋白(moesin-ezrin-radixin-like protein)。1NF2使个体易患多种良性神经系统肿瘤，如神经鞘瘤、室管膜瘤和脑膜瘤。尽管双侧前庭神经鞘瘤是NF2的标志，脑膜瘤是该患者人群中第二常见的肿瘤。脑膜瘤是基于2016年开始实施的Baser标准及其前身Manchester标准的NF2临床标准的一部分。2，3.脑膜瘤也显著增加发病率，是NF2患者死亡率的预测因子。4
由于NF2患者通常有多发性脑膜瘤，这种情况提出了基于无数问题的管理策略的独特挑战，包括肿瘤是否有症状，哪种肿瘤可能是症状的原因，以及必要时的治疗考虑。由于NF2患者脑膜瘤的临床和手术复杂性，通常采用保守方法。5然而，快速生长或有症状的脑膜瘤可能需要手术或放射治疗。虽然散发性(非nf2)脑膜瘤的自然史已得到充分研究，包括存在多发性脑膜瘤时，6nf2相关脑膜瘤的自然史尚不清楚。了解NF2脑膜瘤的自然史可能有助于指导最佳的临床管理。
在本研究中，我们报告了一个大型单机构NF2患者队列中整个神经轴脑膜瘤的自然史。我们报告了手术治疗肿瘤的生长速率和脑膜瘤生长的预测因子以及病理特征。
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我们的人体研究IRB批准了这项研究，并放弃了患者的同意。
病人的选择
我们通过回顾2000年至2019年在我们机构患有脑膜瘤的NF2患者，进行了一项回顾性描述性研究。NF2的诊断是使用最新的Baser标准或基因检测来满足的。该研究只纳入了患有一个或多个脑膜瘤的患者。
数据收集
从电子病历中回顾性收集人口学和临床资料。随访时间计算为第一次成像记录与最后一次成像记录之间的时间。通过评估每次MRI扫描的三维肿瘤轮廓，使用iPlanCranial软件(版本2.6.1,Brainlab)计算每个x线识别的脑膜瘤，并计算肿瘤体积。对于每一个测量的肿瘤体积，也注意到肿瘤钙化和瘤周脑水肿(PTBE)的存在。所有肿瘤体积和x线参数均由三位神经外科同行(E.J.D.A, r.m.和P.S.)获得。
肿瘤的生长
两个参数用于评估肿瘤生长:1)肿瘤年体积生长和2)每年肿瘤相对生长。每年肿瘤体积生长的计算方法是用第一次成像和最后一次成像时肿瘤体积的差除以随访的总长度。对脑膜瘤进行任何治疗的患者进行进一步随访。每年肿瘤相对生长被定义为每年至少增长15%的肿瘤。7相对增长大于15%已被确定为偶发脑膜瘤治疗的绝对指征，8这个百分比为测量误差提供了一个合理的边际。
进一步分析属于“生长”类(每年初始体积增加≥15%)的肿瘤生长前的生长速度和生长后的生长速度。
统计分析
连续变量首先被评估为正态性。那些表现出正态的被报告为具有标准偏差的平均值，而那些没有被报告为具有四分位间距(IQR)的中位数。分类变量报告为计数和百分比。使用Pearson卡方检验评估类别变量之间的显著差异。使用Wilcoxon符号秩检验计算中位数之间的显著差异。采用多变量逻辑回归探讨肿瘤生长与首次显像年龄、性别、种族、首次显像肿瘤体积、肿瘤钙化和是否存在PTBE的关系。采用Python编程语言(版本3.10.0,Python Software Foundation)进行统计分析，以p < 0.05为有统计学意义。
结果
病人的特点
在这项研究中，我们分析了48例患者的137例脑膜瘤，平均每位患者2.9例脑膜瘤(表1)．患者首次成像时的平均年龄为39.5岁，脑膜瘤以女性患者居多(72.3%)。从第一次成像到最后一次成像的中位随访时间为32个月(IQR 10.9, 68.3个月)。最常见的肿瘤部位为脑凸面(24.8%)、镰旁(18.2%)和脊柱(10.2%)。
肿瘤人口学特征
| 价值 | |
|---|---|
| 不。肿瘤的 | 137 |
| 第一次成像时平均年龄，年(SD) | 39.5 (15.1) |
| 性别，n (%) | |
| 女 | 99 (72.3) |
| 男性 | 38 (27.7) |
| 种族，n (%) | |
| 白色 | 121 (88.3) |
| 黑色的 | 10 (7.3) |
| 其他 | 6 (4.4) |
| 位置，n (%) | |
| 海绵窦 | 6 (4.4) |
| 小脑凸性 | 9 (6.6) |
| Clinoidal | 1 (0.7) |
| 凸性 | 34 (24.8) |
| Falcine | 25 (18.2) |
| 脑室 | 3 (2.2) |
| 轨道 | 3 (2.2) |
| 旁矢状面的 | 10 (7.3) |
| 岩斜 | 5 (3.6) |
| 平面sphenoidale | 1 (0.7) |
| 蝶翼 | 3 (2.2) |
| 脊髓 | 14 (10.2) |
| 幕的 | 13 (9.5) |
| 结节sellae | 1 (0.7) |
| 其他* | 9 (6.6) |
Pt =病人。
其他部位包括颈髓连接处(n = 1)、中窝底(n = 1)、桥小脑角(n = 5)和颞叶近端(n = 2)。
肿瘤的特点
在本研究分析的137例脑膜瘤中，19例(13.9%)脑膜瘤有PTBE (表2)．118例脑膜瘤在第一次成像时没有发生PTBE，只有5例(4.2%)在最后一次随访时发生了PTBE。137例脑膜瘤中有30例(21.9%)可见钙化。在这30个钙化肿瘤中，19个(63.3%)属于非生长类型，11个(36.7%)在随访期间生长。首次就诊时肿瘤平均体积为5.23±15.9 cm3.。
NF2患者的肿瘤特征
| 整体 | 不生长肿瘤 | 越来越多的肿瘤 | |
|---|---|---|---|
| 不。肿瘤的 | 137 | 85 | 52 |
| 脑膜瘤病例性别，n (%) | |||
| 女 | 99 (72.3) | 59 (69.4) | 40 (76.9) |
| 第一次显像水肿n (%) | 19日(13.9) | 10 (11.8) | 9 (17.3) |
| 第一次显像时钙化n (%) | 30 (21.9) | 19日(22.4) | 11 (21.2) |
| 第一次成像时平均肿瘤体积(SD) | 5.2 (16.0) | 6.9 (19.7) | 2.5 (5.7) |
| 年平均增长率，厘米3.(SD) | 0.7 (1.6) | 0.3 (1.0) | 1.2 (2.1) |
| 随访中位长度，mos (IQR) | 32 (10.9, 68.3) | 32 (4.8, 57.6) | 42 (18, 75.6) |
| 处理，n (%) | |||
| 手术 | 20 (14.6) | 11 (55.0) | 9 (45.0) |
| 放射治疗 | 11 (8.0) | 4 (36.4) | 7 (63.6) |
| WHO级，外科 | |||
| 我 | 15 | 10 | 5 |
| 2 | 4 | 1 | 3. |
| 3 | 1 | 0 | 1 |
肿瘤的生长
关于肿瘤生长的一般信息，生长预测因子(表3)，以及成长的时间(表4)进行收集和分析。在随访期间，共有52例(38.0%)脑膜瘤符合肿瘤生长标准，85例(62.0%)脑膜瘤不符合肿瘤生长标准。在99例女性脑膜瘤中，40例(40.4%)脑膜瘤生长，而在38例男性脑膜瘤中，12例(31.6%)脑膜瘤生长。所有肿瘤的中位生长速率为0.12 cm3.(IQR 0.03, 0.52 cm3./yr)，平均值为0.73 cm3./年。生长最快的肿瘤以10.7厘米的速度生长3./年。通过评估随访结束时与第一次成像时相比肿瘤体积增加的百分比来探索肿瘤的相对生长。百分比增长率中位数为每年10.8%，最高的相对增长率为每年273%。记录的平均年增长率最高的位置是眼眶区域，为1.69 cm3.脑室内脑膜瘤的平均生长速度最低，为0.04 cm3./年(表5)．WHO级脑膜瘤的平均生长速度最快，为1.24 cm3./年。
用多变量logistic回归分析NF2患者肿瘤生长的预测因子
| 预测 | 或(95% ci) | p值 |
|---|---|---|
| 第一次成像时铂龄(以数十为单位) | 0.57 (0.43 - -0.74) | 0.0001 |
| 性 | ||
| 女 | 参照 | |
| 男性 | 0.75 (0.30 - -1.83) | 0.523 |
| 比赛 | ||
| 白色 | 参照 | |
| 黑色的 | 0.74 (0.13 - -4.10) | 0.727 |
| 其他 | 0.26 (0.04 - -1.79) | 0.171 |
| 第一次成像时肿瘤体积 | 0.91 (0.83 - -0.99) | 0.031 |
| 第一次显像显示钙化 | 1.01 (0.36 - -2.82) | 0.975 |
| PTBE | 9.12 (1.48 - -56.4) | 0.017 |
加粗型为有统计学意义(p < 0.05)。
生长时间由肿瘤特征决定
| 肿瘤的特点 | 平均成长时间，mos |
|---|---|
| 肿瘤钙化 | 17.5 |
| PTBE | 9.2 |
| 性 | |
| 女 | 17.5 |
| 男性 | 32.4 |
| 比赛 | |
| 白色 | 19.5 |
| 黑色的 | 11.0 |
| 其他 | 58.1 |
| 第一次成像年龄，年 | |
| < 18 | 18.1 |
| 18 - 30 | 39.7 |
| 30 - 60 | 17.5 |
| > 60 | 27.2 |
肿瘤生长速度按部位和WHO分级
| 肿瘤的位置 | 年平均增长率，厘米3./年 |
|---|---|
| 位置 | |
| 海绵窦 | 0.24 |
| 小脑凸性 | 1.21 |
| Clinoidal | 0.24 |
| 凸性 | 0.48 |
| Falcine | 1.00 |
| 脑室 | 0.04 |
| 轨道 | 1.69 |
| 旁矢状面的 | 1.50 |
| 岩斜 | 0.91 |
| 平面sphenoidale | 0.13 |
| 蝶翼 | 0.79 |
| 脊髓 | 0.51 |
| 幕的 | ０．２５ |
| 其他 | 0.98 |
| 他年级 | |
| 我 | 0.78 |
| 2 | 1.24 |
| 3 | 0.15 |
进一步分析归类为“生长”的肿瘤，以量化体积增加15%前的生长速度和体积增加15%后的生长速度。在体积增长15%之前，平均增长率为0.32厘米3./年，而体积增加15%后的中位增长率为0.14 cm3./年。中位数增长率的差异具有统计学意义(p < 0.0001)。
计算所有显示生长的肿瘤的生长时间。在这一组中，生长的中位数时间为18.9个月。PTBE的中位生长时间最短，为9.2个月(表4)．种族为“其他”的个体肿瘤生长的中位时间最长，为58.1个月(表4)．
肿瘤生长的预测因子
在多变量logistic回归分析中，PTBE的存在与更高的肿瘤生长可能性相关(OR 9.12, 95% CI 1.48-56.4) (表3)．肿瘤体积增大(增大1cm)3.(OR 0.91, 95% CI 0.83-0.99)和年龄增加10年(OR 0.57, 95% CI 0.43-0.74)与肿瘤生长的可能性降低相关。性别、种族和肿瘤钙化与肿瘤生长无关。
肿瘤治疗
在随访期间，31例(22.6%)肿瘤得到治疗。其中20例接受手术治疗，11例接受放射治疗(表2)．20例切除肿瘤中，15例为WHO I级肿瘤，4例为WHO II级肿瘤，1例为WHO III级肿瘤。
讨论
在本研究中，我们报道了一个NF2患者的机构队列中NF2脑膜瘤的自然史。通过容量测量，我们在中位随访32个月(IQR 10.9, 68.3个月)的48例患者中研究了137例脑膜瘤。在此期间，38%的脑膜瘤增加，23%的脑膜瘤得到治疗。我们发现，年龄越小，PTBE的存在，诊断时肿瘤大小越小，肿瘤生长的可能性越高。
先前有三项研究描述了NF2患者脑膜瘤的自然史。9- - - - - -11Dirks等人。9描述了13例NF2患者的135例脑膜瘤队列，但主要集中在颅内脑膜瘤，并且在分析中没有进行容量测量。Goutagny等人。10进行了容量分析，但报告了18例患者中68例脑膜瘤的较小队列。埃弗斯等人。1121例患者210例幕上脑膜瘤的生长速率和模式。我们的研究是第一个报道NF2患者脑膜瘤的自然史，使用整个神经轴的容量分析。我们还概述了该患者群体中肿瘤生长的潜在预测因素。使用3D体积测量全面评估肿瘤生长是有益的，因为尽管肿瘤测量有明显的3D增加，但单独的线性测量可能没有变化。此外，线性测量可能低估肿瘤生长，因为这些测量受到用户变化的影响。
肿瘤的生长
在我们的研究中，我们发现中位生长速率为0.12厘米3./年(平均0.73厘米3./年)。Dirks等人。9报告的平均生长速度为0.4厘米3./年，Goutagny等报道的平均生长速率为0.34 cm3./年。10Evers等人报道的中位数增长率为0.09厘米3./年，与我们的研究相似。11值得注意的是，Goutagny等人只纳入了直径大于0.4 cm的肿瘤，这可能解释了我们和他们的平均生长速度之间的差异。WHO级肿瘤的年平均增长率较高(1.24 cm3.与I级肿瘤(0.78 cm3./yr)，正如预期的那样。然而，在我们的研究中，II级肿瘤的平均生长速率高于III级肿瘤(0.15 cm3./年)。从我们的数据中，由于手术治疗和病理评估的脑膜瘤样本量小，特别是II级(n = 4)和III级(n = 1)肿瘤，WHO分级与平均肿瘤年生长之间的关系无法得出明确的结论。我们的研究表明，与散发性(非nf2)脑膜瘤相比，nf2相关脑膜瘤在0.62 cm处的年增长率更高3./年。12虽然需要进一步的调查来进行有效的比较，但这种差异的一个潜在解释是，散发性脑膜瘤通常在其病程的后期被诊断出来，通常是在有症状的情况下，而nf2相关脑膜瘤通常在听力损失检查的早期被发现。在这种情况下，nf2相关脑膜瘤通常从诊断时就密切监测。
在我们的研究中，我们发现NF2患者中38%的脑膜瘤呈生长(图1)．这一比率与先前研究中表现出生长的散发性脑膜瘤相似。在散发性脑膜瘤的研究中，Hashiba等。7发现37%的脑膜瘤在随访期间生长。在文献中，nf2相关脑膜瘤的生长速率范围广泛，从33.6%到99%。9，10这种差异可能是由于研究中采用了较长的随访期，表明较高的生长速率以及患者群体的差异。此外，Dirks等人的研究9哪一种记录了较高的生长百分比(99%)，肿瘤生长的阈值较低，仅增加0.03厘米3.或者更大的肿瘤大小。
上:磁共振t1加权造影后影像显示脊髓脑膜瘤进展(红色箭头)．低:磁共振t2加权影像显示镰旁后侧脑膜瘤进展(红色星号)和前矢状旁脑膜瘤(红色的箭头)．
尽管每年有1000例脑膜瘤被诊断出来，13文献中关于nf2相关脊髓脑膜瘤的数据被低估了。在我们的研究中，我们发现脊髓脑膜瘤的体积每年平均相对增长率为31%。散发性脊膜瘤的年增长率约为7%。14我们的数据显示平均生长速度为0.5厘米3./年。此外，在14例脊柱肿瘤中，5例表现出生长。鉴于我们对生长的高度特异性定义，未被归类为生长的肿瘤实际上不会生长。在脊柱肿瘤中尤其如此，因为它往往更小。
在被归类为生长的肿瘤中，研究肿瘤生长前后(体积增加≥15%)生长速率差异的分析得到了有趣的结果。初步分析表明，在最初增长15%或以上之后，生长速度比增长15%之前的时期要慢得多(0.14 vs 0.32 cm)3./yr, p < 0.0001)。这可能表明肿瘤的生长速度并不像它们的大小一样快。更大规模的登记研究将有助于进一步阐明这一发现。
肿瘤生长的预测因子
以每年15%的相对增长率为临界值，137个脑膜瘤中有52个生长。经过多变量logistic回归分析，发现有三个因素可预测肿瘤生长。发现PTBE与肿瘤生长的相关性最高，增加了9.12的几率(95% CI 1.48-56.4)。这种趋势也适用于散发的非nf2脑膜瘤。15大约40%至78%的脑膜瘤病例出现PTBE，并被认为具有临床意义。16，17PTBE的存在也与血管内皮生长因子的表达有关，18这可能会指导未来的治疗，使用靶向相关生长因子受体的药物。19
我们发现肿瘤生长的另一个预测因子是第一次成像时年龄较小。第一次成像时年龄每增加10岁，脑膜瘤生长的几率增加0.57 (95% CI 0.43-0.74)。在散发性脑膜瘤中，早期成像对脑膜瘤生长的影响已被描述，并在年轻年龄与年肿瘤体积的较大变化之间建立了联系。20.我们还发现初次成像时肿瘤体积可以预测肿瘤生长。每1厘米3.第一次成像时肿瘤体积增大，肿瘤生长的几率为0.91。虽然散发性脑膜瘤文献中报道了相反的发现，21以前在较小的肿瘤中描述过显著的高生长速率。22此外，这可能是由于较大的肿瘤必须增加更大的体积才能达到生长的阈值。
在我们的研究中，肿瘤钙化与生长没有正相关或负相关。文献已证实散在钙化的脑膜瘤不太可能进展。23- - - - - -25Kasuya等人在对342例脑膜瘤的研究中发现，钙化的缺失与肿瘤加倍时间密切相关。26此外，他们还描述了钙化肿瘤比非钙化肿瘤具有更低的MIB-1指数(肿瘤增殖的标志)。
后续行动建议
虽然脑膜瘤随访的建议是有争议的，但在北美没有既定的指导方针。然而，欧洲神经肿瘤协会指南建议无症状患者在前5年内每年进行MRI筛查。27然而，这一建议并非针对NF2相关脑膜瘤，因为NF2脑膜瘤可能与散发性脑膜瘤表现不同。基于生长预测因子和我们的中位生长时间数据，我们对NF2患者的肿瘤随访提出了一些建议。总体而言，增长的中位数时间为18.9个月。然而，考虑到初次成像时伴有PTBE的肿瘤和年轻患者有更高的生长可能性，具有这些特征的患者可能受益于更短、更频繁的监测。我们建议初始随访成像间隔较短，如3 - 6个月。
其他特征也被考虑在内。黑人患者的肿瘤生长中位时间为11个月，但这没有统计学意义。虽然黑人患者高级别脑膜瘤的发生率增加，但尚不清楚这在nf2相关脑膜瘤中是否具有重要意义。28虽然钙化与肿瘤生长没有很强的相关性(从逻辑回归模型来看)，但钙化肿瘤的生长时间相对较长，为17.5个月。由于文献中已经证实钙化与肿瘤无生长或生长缓慢有关，因此可以以标准方式随访nf2相关脑膜瘤。最终，考虑到通常有多种发现，包括双侧前庭神经鞘瘤，最终随访间隔是多因素的。因此，NF2患者确切的随访成像间隔取决于整体临床图像和影像学表现，需要最佳的临床判断。
限制
这是一项回顾性描述性研究。由于缺乏对照，可以推断nf2相关脑膜瘤和散发性脑膜瘤之间的差异，但不能得出结论。此外，鉴于NF2是罕见的，更大的样本量和前瞻性收集的数据，如在注册中心研究中所做的，可能有助于更清楚地阐明我们的发现和其他组的发现。最后，我们对肿瘤生长15%或以上的截止值比其他研究报告的更具体，更不敏感。9因此，较大的肿瘤必须比较小的肿瘤生长更大的体积才能满足生长的限制。因此，我们的发现表明，较小的肿瘤更有可能生长，应该在高度特异性的生长截止的背景下加以解释。
结论
虽然大多数nf2相关脑膜瘤在短期内不会生长，但可以看到广泛的生长模式。初次成像的年龄较小，PTBE的存在与生长有关。具有这些特征的患者可能受益于更密切的随访。
披露的信息
Drs。Kshettry和Recinos是Stryker的顾问。
作者的贡献
概念和设计:Recinos, Oyem, Soni, Kshettry。数据采集:Oyem, De Andrade, Soni, Murayi, Obiri-Yeboah, Lopez。数据分析和解释:Recinos, Oyem, Soni, Murayi, Kshettry。文章起草人:Recinos, Oyem, De Andrade, obirii - yeboah, Lopez。严格修改文章:Recinos, Oyem, Soni, Murayi, Obiri-Yeboah, Lopez, Kshettry。审稿版本:所有作者。代表所有作者:雷西诺斯批准了手稿的最终版本。统计分析:Oyem。行政/技术/物资支持:Recinos, Obiri-Yeboah。研究指导:Recinos, Kshettry。
