Cerebral动静脉畸形(AVMs)的发生率为每10万人中有18人，1他们每年的总体出血风险约为2%-3%。立体定向放射外科手术(SRS)是治疗脑动静脉畸形的一种较好的替代方法，特别是当由于动静脉畸形的位置、血管结构和患者合并症，切除的风险大于潜在的益处时，以及患者不愿接受手术。SRS既可作为前期治疗，也可作为不完全切除或栓塞后的抢救治疗。然而，在SRS后3-5年，仍有20%-50%的患者出现AVM。2对于这些患者，挽救治疗方案包括切除、血管内栓塞和重复SRS，单独或联合使用。在首次SRS后AVM闭塞失败的情况下，55%-70%的重复SRS患者AVM完全闭塞2 - 6反复接受放射手术的患者出现出血和辐射诱发改变(RICs)的比例分别为7.6%和7.4%。7
本研究的目的是确定在对先前的SRS不完全缓解后接受重复SRS治疗脑AVM的患者的放射学和临床结果。我们还确定了重复SRS后闭塞的有利预后因素以及与出血和不良放射效应相关的因素。这些信息可以帮助临床医生更好地确定重复SRS在AVM患者中的作用。
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患者人群和纳入标准
这项回顾性单中心研究纳入了在首次单次SRS后对残余AVM进行重复SRS的患者。它代表了我们之前发表的分析的显著更新，增加了来自新患者和先前分析的接受延长随访的患者的数据。4采用容量分期或剂量分期SRS的患者，以及在第二次SRS手术后未进行至少1次临床和放射学随访检查的患者被排除在外。
收集的数据包括患者人口统计学特征、相关病史、第一次和第二次SRS手术时的AVM和治疗特征。第二次SRS手术后的临床随访数据包括AVM出血、癫痫发作结果和AVM闭塞的存在，以及与总生存、重复SRS后所需的挽救治疗和放射毒性相关的数据。我们还收集了RICs、放射性坏死、放射性诱导瘤变和延迟性囊肿形成的发生和治疗数据。
SRS技术和放射外科参数
伽玛刀放射手术技术的细节已在前面描述过。4简而言之，Leksell U型伽玛刀一直使用到2001年，C型(Elekta Instruments, Inc.)从2001年到2006年使用，伽玛刀Perfexion从2006年开始使用。1989年至1994年使用KULA规划软件，1994年至今使用Gamma Plan软件。
患者在局部麻醉下放置Leksell立体定向框架并监测镇静。18岁以下的儿童在全身麻醉下接受手术。然后进行立体定向，薄层(1mm厚)，t1加权轴向增强和t2加权脑MRI，以及双翼脑血管造影，并将数据传输到伽玛刀计划系统。选择的边缘剂量包括整个病灶，定义为动静脉分流术。初始和重复SRS手术的中位(四分位间距[IQR])边缘剂量均为20 (5)Gy。重复放射手术通常在前一次SRS后3至4年进行，并给予在脑MRI或头部CT和数字减影血管造影(DSA)上存在持续性病灶的患者。
临床和放射学随访
患者在放疗后的前2-3年每隔6个月进行一次临床和放射学评估，此后每年一次。在后续脑MRI中病灶闭塞时，要求行DSA检查。AVM闭塞的定义是基于在DSA上无法看到病灶和早期静脉引流。在19,826例连续的脑部DSA手术中，所有神经系统并发症的发生率为2.63%，所有卒中导致永久性残疾的发生率为0.14%。8因此，患者在随访时可能会拒绝接受脑部DSA。
脑MRI对诊断AVM闭塞非常有效。9在拒绝脑部DSA的患者中，根据t1加权MRI造影后病灶没有增强，t2加权MRI没有血流空洞来定义AVM闭塞。如果在先前放射手术后3-4年随访的脑MRI中发现残留的AVM，则对患者进行重新评估并考虑其他治疗。
不良辐射事件
RICs被定义为t2加权脑MRI随访时的腹膜高信号。4他们被分类为无症状，如果在没有出血的情况下伴有整体或局灶性神经功能缺损，则有症状，如果在保守治疗或需要手术干预后神经功能缺损持续存在，则为永久性。
统计分析
所有统计分析均在RStudio中使用R编程进行。10，11采用Kaplan-Meier法计算AVM闭塞率、srs后出血率和RIC。Kaplan-Meier曲线差异采用log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。可能影响AVM闭塞、SRS后出血和RIC发生率的评估因素包括年龄(≤18岁vs >8岁)、性别、AVM直径(≤20 mm vs > 20 mm)和位置(深部[丘脑、脑干、基底节区和胼胝体]vs浅表)、SRS参数(边缘剂量、处方体积和12 gy体积)、出血或RIC史以及spetzer - martin (SM)分级。在本研究中，以p < 0.05为有统计学意义。
结果
患者和AVM属性
在最初的单次SRS之后，共有170名患者接受了重复的单次SRS，并被纳入本研究。90例(52.9%)为女性，第一次和第二次SRS手术时患者的中位(IQR)年龄分别为28(21.5)岁和32(22.5)岁。AVM诊断时的主要体征或症状为颅内出血(62.3%)、头痛(26.3%)、运动缺陷(26.3%)、癫痫发作(25.1%)、视觉(15%)和言语(11.4%)障碍。8.4%的AVM患者无症状(表1)。
患者及脑部AVM特征
| 特征 | 价值 | |
|---|---|---|
| 整个队列 | ||
| 性 | ||
| 男性 | 80 (47.1) | |
| 女 | 90 (52.9) | |
| 中位数(IQR)时间到第二次SRS，最多 | 44 (23) | |
| AVM的位置 | ||
| 肤浅的 | 103 (60.6) | |
| 深的 | 67 (39.4) | |
| 第二次SRS前的手术干预 | ||
| 没有一个 | 106 (62.4) | |
| 部分切除 | 16 (9.4) | |
| VPS / EVD位置 | 10 (5.9) | |
| 动静脉栓塞 | 45 (26.5) | |
| SRS程序的特性 | 1日SRS | 2日SRS |
| 中位(IQR)年龄，岁 | 28日(21.5) | 32 (22.5) |
| SRS的症状 | ||
| 没有一个 | 5 (2.9) | 12 (7.1) |
| 出血 | 101 (59.4) | 109 (64.1) |
| 癫痫发作 | 43 (25.3) | 42 (24.7) |
| 头疼 | 30 (17.6) | 46 (27.1) |
| CN麻痹 | 6 (3.5) | 5 (2.9) |
| 视觉障碍 | 28日(16.5) | 27日(15.9) |
| 演讲赤字 | 12 (7.1) | 19日(11.2) |
| 电动机赤字 | 41 (24.1) | 44 (25.9) |
| 小脑 | 5 (2.9) | 3 (1.8) |
| 耳鸣 | 0 (0) | 1 (0.6) |
| 谣传 | 1 (0.6) | 2 (1.2) |
| SM年级 | ||
| 我 | 13 (7.6) | 20 (11.8) |
| 2 | 47 (27.6) | 68 (40) |
| 3 | 71 (41.8) | 76 (44.7) |
| 4 | 38 (22.4) | 6 (3.5) |
| V | 1 (0.6) | 0 (0) |
| 中位数(IQR) AVM直径，mm | 26.5 (12) | 14 (9.8) |
| 中位数(IQR) AVM vol, cm3. | 3.6 (3.53) | 1 (1.7) |
| 中位(IQR)处方剂量，Gy | 20 (5) | 20 (5) |
| 中位(IQR)等剂量线，% | 50 (0) | 50 (9) |
脑神经;EVD =外脑室引流，VPS =脑室-腹膜分流。
除非另有说明，数值以数字(%)表示。
在最初的SRS手术中，13例AVM被分类为SM I级，47例为II级，71例为III级，38例为IV级，1例为v级。AVM体积中位数(IQR)为3.6 (3.53)cm3.AVM直径中位数(IQR)为26.5 (12)mm。在重复SRS手术中，20例AVM为SM I级，68例为II级，76例为III级，6例为IV级。重复SRS时AVM体积和直径中位数(IQR)为1 (1.7)cm3.和14 (9.8)mm (表1，图1)。
Sankey图显示了在第一次和第二次放射手术前以及最后随访时治疗的avm在SM等级方面的分布。
在第一次和第二次放射外科手术之间，11例患者接受了血管内栓塞术，1例接受了切除术，2例接受了脑室-腹膜分流术治疗AVM出血后脑积水。
患者随访
在57(66.5)个月的中位(IQR)临床随访中，10例患者死于非AVM相关疾病，1例患者在重复SRS后8个月死于脑AVM出血。14例(8.2%)患者在第二次SRS手术后中位(IQR)间隔40.5(68.5)个月发生颅内出血(表2，图2一个)。在多变量分析中，年龄小于18岁(HR 5.4, 95% CI 1.7-17, p = 0.004)和重复SRS时最大AVM直径> 20 mm (HR 6.2, 95% CI 1.8-21, p = 0.004)与第二次SRS手术后出血风险增加相关(见表5)。
患者临床和放射学结果
| 特征 | 价值 |
|---|---|
| 中位随访(IQR)，最多 | |
| 临床 | 57 (66.5) |
| 核磁共振成像 | 53 (71) |
| DSA | 36.5 (30.3) |
| 放射学 | |
| 精算湮没率(95% CI)， % | |
| 3年 | 37.6 (29.5 - -44.8) |
| 时间埋葬 | 57.3 (48.3 - -64.8) |
| 中位数(IQR)消除时间，最多 | 36 (28) |
| 确认抹掉 | |
| 核磁共振成像 | 27日(15.9) |
| DSA | 83 (48.8) |
| 里克 | |
| 到RIC的中位时间(IQR)，最多 | 八(6) |
| 原始无症状RIC发生率 | 44 (25.9) |
| 粗糙症状性RIC发生率 | 15 (8.8) |
| 演讲赤字 | 2 (1.2) |
| 电动机赤字 | 9 (5.3) |
| 癫痫发作 | 5 (3.6) |
| 脑积水 | 1 (0.6) |
| 头疼 | 1 (0.6) |
| 粗略的永久性症状性RIC发生率 | 9 (5.3) |
| 囊肿形成的中位时间(IQR)最多 | 66 (55) |
| 粗囊肿形成发生率 | 4 (2.4) |
| Post-SRS出血 | |
| srs后出血的中位(IQR)时间 | 40.5 (68.5) |
| srs后出血的原始发生率 | 14 (8.2) |
除非另有说明，数值以数字(%)表示。
Kaplan-Meier曲线显示重复SRS后颅内出血率(一个)，第二次放疗后脑AVM闭塞率(B)，脑部AVM重复SRS后的RICs率(C)。
重复放射手术后颅内AVM闭塞的相关因素
| 特征 | 单变量 | 多元 | ||
|---|---|---|---|---|
| p值 | Hr (95% ci) | p值 | Hr (95% ci) | |
| 女性性 | 0.1 | |||
| 年龄<18岁 | 0.01 | 0.45 (0.24 - -0.84) | 0.04 | |
| 直径> 20mm | 0.01 | 0.51 (0.3 - -0.86) | 0.04 | 0.59 (0.35 - -0.99) |
| 第一次SRS后RIC | 0.07 | |||
| Pre-SRS出血 | 0.27 | |||
| SM口才 | 0.51 | |||
| SM静脉 | 0.64 | |||
| 边缘剂量为19gy | 0.01 | 1.8 (1.1 - 3) | 0.01 | 1.8 (1.1 - 3) |
| 第二次SRS后RIC | 0.04 | 1.5 (1 - 2.2) | ０．１６ | |
重复SRS后与RICs相关的因素
| 特征 | 单变量 | 多元 | ||
|---|---|---|---|---|
| p值 | Hr (95% ci) | p值 | Hr (95% ci) | |
| 女性性 | 0.85 | |||
| SRS的年龄较大 | ０．１６ | |||
| 处方卷>2厘米3. | 0.01 | 1.3 (1.1 - -1.6) | 0.17 | |
| 第一次SRS后RIC | 0.02 | 1.8 (1.1 - 3) | 0.006 | 5.1 (1.6 - -16.3) |
| Pre-SRS出血 | 0.04 | 0.54 (0.3 - -0.99) | 0.2 | |
| SM标准 | ||||
| 口才 | 0.24 | |||
| 静脉 | 0.17 | |||
| 深的位置 | 0.67 | |||
| 边缘剂量为19gy | 0.56 | |||
| 12 gy vol >2.5 cm3. | 0.05 | 2.7 (1 - 7.4) | 0.81 | |
颅内静脉畸形重复放疗后颅内出血的相关因素分析
| 特征 | 单变量 | 多元 | ||
|---|---|---|---|---|
| p值 | Hr (95% ci) | p值 | Hr (95% ci) | |
| 女性性 | 0.4 | |||
| 年龄<18岁 | 0.004 | 5.4 (1.7 -17) | 0.03 | 4 (1.2 - -13.4) |
| 第一次SRS后RIC | 0.95 | |||
| Pre-SRS出血 | 0.83 | |||
| SM静脉 | 0.25 | |||
| 深的位置 | 0.15 | |||
| 直径> 20mm | 0.004 | 6.2 (1.8 -21) | 0.04 | 3.9 (1.1 - -14.4) |
放射学结果
随访期间分别为53(71)个月和36.5(30.3)个月。110例(64.7%)患者在重复SRS后的中位(IQR)为36(28)个月时实现了AVM闭塞。脑MRI和DSA分别证实27例(15.9%)和83例(48.8%)AVM闭塞。图2 b)。精算3年、5年和10年AVM消隐率分别为37.6%、57.3%和80.9% (表2)。边缘剂量≥19 Gy与较高的湮没率相关(HR 1.8, 95% CI 1.1-3, p = 0.01)。残余AVM直径大于20 mm (HR 0.59, 95% CI 0.35-0.99, p = 0.04)和年龄小于18岁与较低的闭塞率相关(HR 0.5, 95% CI 0.26-0.95, p = 0.04) (表3)。
的不利影响
在重复SRS后的中位8个月，无症状、有症状和永久性ric的发生率分别为25.9%、8.8%和5.3% (图2 c)。15例(8.8%)患者在重复SRS后中位(IQR)为8(6)个月时出现症状性RICs，其中9例(5.3%)患者为永久性RICs (表2)。第一次SRS手术后RIC是第二次SRS手术后RIC风险增加的唯一因素(HR 5.1, 95% CI 1.6-16.3, p = 0.006) (表4)。所有有症状性RICs的患者均接受短期疗程(一般约2周)的地塞米松治疗。3例患者出现持续症状:1例患者口服地塞米松4个月，1例患者单剂量贝伐单抗，1例患者口服地塞米松6个月，贝伐单抗4个周期。
4例(2.4%)患者在重复SRS后的中位(IQR)为66(55)个月时发生延迟囊肿形成(表2)。3例迟发性囊肿无症状，均予观察处理。1例患者出现脑积水，采用脑室腹腔分流术治疗。
重复SRS后的额外干预
10例患者需要第三次SRS手术，其中6例患者导致AVM闭塞。显微手术切除1例，AVM治愈。
Radiosurgery-Associated恶性肿瘤
先前有1例报道，假定放射诱发脑膜瘤在SRS后12年。12肿瘤保持稳定且无症状，不需要任何干预。
讨论
动静脉闭塞
对于首次SRS后AVM完全闭塞后残留的脑AVM患者，可考虑进行重复SRS。据报道，重复SRS导致残余AVM湮没率在58%至71%之间。4，6，13 - 15AVM残余体积较小;6，14残余AVM体积< 1.5 cm;4第一次SRS手术后体积减少≥50%;14更高的处方剂量，6，13处方剂量bbb20 Gy;4最大剂量> 40 Gy;4男性6与残余AVM湮没率增加有关。颅内出血史与重复SRS后残余AVM闭塞率降低有关。6
在我们的170例接受重复SRS治疗的脑AVM患者中，AVM闭塞率为64.7%，第二次SRS手术后AVM残余闭塞的中位时间为36个月。精算3年、5年和10年AVM湮没率分别为37.6%、57.3%和80.9%。切缘剂量≥19 Gy与较高的AVM湮没率相关。残余AVM直径bb0 ~ 20mm和年龄< 18岁与较低的闭塞率相关(表3)。我们的做法是在第一次或第二次SRS手术后大约3-4年，为患有专利AVM的患者提供SRS或显微手术的再治疗。在我们的研究中，60例患者在第二次放射手术后的最后随访中有残余的AVM。其中，10例患者接受了第三次SRS手术，1例患者接受了AVM切除术。此外，1例患者因残留动静脉瘘行显微手术切除，3例患者仍处于AVM闭塞潜伏期，3例患者拒绝重复SRS治疗。
srs后颅内出血
首次和多次脑动静脉畸形放射治疗的主要目的是预防颅内出血。AVM放射手术的一个主要限制是从SRS到AVM闭塞的潜伏期，在此期间仍可能发生颅内出血。重复AVM放疗后潜伏期颅内出血的年发生率在1.8% ~ 3.7%之间;4，6，14，15这与初次SRS后潜伏期颅内出血的年发生率相似。4，6Kano等人报道，重复SRS时较大的靶体积和重复SRS前较高的出血率与重复SRS后出血风险增加相关。14在我们的分析中，11例死亡中有1例是在重复SRS后8个月因颅内出血而死亡。残余脑动静脉畸形重复放疗后5年内出血的年风险小于2%，与未经治疗的脑动静脉畸形的年颅内出血发生率相当。AVM直径小于20 mm且年龄< 18岁的患者在重复放疗后潜伏期颅内出血的风险增加(表5)。
不良辐射事件
RICs通常发生在脑AVM放射手术后6至18个月。16在一项评估重复放射手术治疗脑AVM的系统综述中，有症状的RIC的平均发生率为7.4%。7与重复SRS后不良辐射事件风险增加相关的因素包括先前的栓塞，14更高的SM AVM等级;14和12gy的重复SRS。13
在我们的研究中，无症状、有症状和永久性RICs的发生率分别为25.9%、8.8%和5.3%，中位时间为重复放疗后8个月。第一次放射手术后RIC是与重复SRS后RIC风险增加相关的唯一因素。在我们的机构，短期口服皮质类固醇是症状性RIC的典型初始治疗选择。有持续症状的患者和停止使用皮质类固醇后手术能力下降的患者应延长皮质类固醇疗程。对皮质类固醇无反应的患者和发生皮质类固醇相关不良反应的患者使用贝伐单抗治疗。在先前的一项研究中，延迟性srs后囊肿的发生率为3%，平均潜伏期为78个月，其中约三分之一的患者有症状，需要手术干预。17在我们的队列中，2.4%的患者在第二次SRS后的中位66个月出现迟发性囊肿。1例患者出现囊肿相关性脑积水，需要植入囊腹膜分流术。
Radiosurgery-Associated恶性肿瘤
srs相关恶性肿瘤的风险很低。18，19在一项涉及14168例患者的多中心研究中，放射手术相关恶性肿瘤的总发病率为6.8 / 100000患者-年，这与美国和一些欧洲国家的一般人群的发病率相似。19在我们的队列中，1例患者在重复放射手术12年后发展为放射手术相关的无症状脑膜瘤。12
限制
我们的研究受到回顾性和单中心设计的限制。此外，我们报告了患者在不同时期使用不同的伽玛刀和神经成像技术治疗的结果。因此，由于使用的伽玛刀和放射技术的进步，加上我们中心经验的增加，很可能在研究结束时接受治疗的患者可能从重复AVM放射手术中获益最多。
结论
在大多数患者中，重复SRS可以消除残留的AVM，并且并发症的风险很低。AVM病灶较小、年龄≥18岁和处方剂量预示着重复SRS后AVM消失的可能性增加。重复SRS后颅内出血和症状性RIC的发生率与初次SRS后相当。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的研究结果不存在利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
概念和设计:Sheehan, Pikis。数据获取:Pikis, Mantziaris, Ramanathan, Xu。数据分析与解释:Pikis, Mantziaris。起草文章:Pikis。批判性地修改文章:Sheehan, Xu。审稿提交版本:所有作者。统计分析:Mantziaris。
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