Pituitary腺瘤(PA)是一种常见的颅内良性肿瘤，15% ~ 30%的病例有无功能亚群。1一般来说，无功能垂体腺瘤(NFPAs)的特点是缺乏与激素分泌亢进相关的临床症状。2根据文献，nfpa患者中垂体功能低下的比例很大，从37%到85%不等。3.- - - - - -5垂体功能低下被认为是影响患者预后和生活质量的重要因素。6，7原发性垂体功能低下的发展是由于门静脉血管和垂体柄的压迫。除了扩大PAs，经蝶窦手术是NFPAs的主要治疗方法，与术后垂体功能低下相关，发生率为12.8%至85.2%。6，8，9正常垂体的潜在破坏和充盈的止血材料的压迫可能是术后短期垂体功能低下的原因。因此，必须监测和评估激素水平，以及时调整治疗策略，并提高与患者沟通的有效性。
腺垂体产生六种激素:生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)和促肾上腺皮质激素(ACTH)。由于不同类型的单位和参考范围，大多数研究都侧重于单独而不是综合地研究垂体激素水平。8，10腺垂体激素有直接和/或间接的相互作用。11- - - - - -13此外，当NFPA在不同的垂体轴上表现出垂体功能亢进或垂体功能低下时，很难评估整个垂体腺的分泌情况。8因此，单个激素轴的评估可能不能完全反映整个垂体。据我们所知，关于腺垂体整体激素功能的研究很少报道。因此，在以前的工作中提出了一种分析和全面评估腺垂体的概念和方法。14但该方法不能反映整个腺垂体的分泌情况，只能反映整个围手术期垂体激素的变化。
在本研究中，我们旨在分析上述六种激素的变化，并以正常范围为参考来规范激素水平。六种激素以总激素率(THR)的形式合成，以方便围手术期评估腺垂体的整个功能。
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病人群
本单中心回顾性研究纳入2011年至2020年在我院接受经蝶窦手术的NFPA男性患者。纳入标准如下:1)临床诊断为NFPA，无任何垂体功能亢进和激素症状;2)完整的病历，包括术前、术后我院腺垂体激素(GH、TSH、FSH、LH、PRL、ACTH)水平测定;3)经免疫组化证实为PA。排除标准如下:1)放疗史或复发史;2)近期使用改变或影响脑垂体激素水平的药物;3)诊断原发性内分泌疾病，影响脑垂体激素水平。共有89例患者符合纳入标准并组成队列。
本研究中包括的所有程序均由中国福建医科大学伦理委员会批准。所有患者或其家属均为所使用的临床操作和纳入研究提供了书面知情同意书。
放射学评估
使用西门子3.0 t MAGNETOM Trio Tim MRI系统进行加、不加钆造影。记录术前1周及术后3个月的数据。两名神经外科医生和一名放射科医生分析了包括肿瘤直径、Knosp等级和切除范围在内的数据。
肿瘤直径定义为使用INFINITT PACS系统测量的最大直径。PAs根据直径分为大腺瘤(1-3 cm)和巨大腺瘤(< 3 cm)。我们使用Knosp等级对冠状MRI上nfpa的鞍旁延伸进行分类(高级别[3-4级]vs低级别[0-2级])。术后3个月根据MRI结果评估肿瘤是否切除，并按照Hoffman分类系统区分全切除(GTR)和次全切除(STR)。15
内分泌的评估
术前7天及术后7天记录GH、TSH、FSH、LH、PRL、ACTH等激素。所有激素测试均采用西门子ADVIA Centaur XP机器的化学发光检测方法进行。开云体育世界杯赔率各激素的男性参考值为GH < 2 ng/ml, TSH 0.35 ~ 5.5 mIU/ml, FSH 1.4 ~ 18.1 mIU/ml, LH 1.5 ~ 9.3 mIU/ml, PRL 2.1 ~ 17.7µg/L, ACTH 4.7 ~ 48.8 ng/ml。垂体功能减退症的诊断依据是一种或多种激素水平不足。3.
我们应用了最小-最大归一化，表示如下(β)= (x−x最小值x) / (马克斯−x最小值)，其中x最小值正常范围和x的最小值是多少马克斯−x最小值值的正常范围。16
正常化后，正常激素水平为0 ~ 1，< 0表示垂体功能低下，> 1表示垂体功能亢进。归一化激素值之和定义为THR，以反映整个腺垂体的分泌情况。
构建受试者工作特征(ROC)曲线来评估THR的预测价值，并区分有无手术诱发的垂体功能低下的受试者。同时计算了曲线下面积(AUC)。
某些腺垂体激素的水平在女性发育和生理阶段有所不同。由于在这项回顾性研究中关于月经和更年期的记录有限，因此准确地匹配月经史和正常激素范围是不可行的。因此，我们的队列中不包括女性。
手术方法
手术由具有30多年经蝶窦显微手术经验的神经外科医生(S.W.)进行。
在鼻中隔中间做了一个直切口。定位蝶窦口，打开蝶窦前壁。鞍骨暴露并移出至鞍骨。用x型切口切开硬脑膜。使用圆形刮匙、镊子和抽吸器切除肿瘤。手术切除了肿瘤。对于一些血管包膜、侵犯周围结构或质地坚韧的pa，难以满足GTR标准。切除后用明胶海绵填充肿瘤腔。切除后行鞍底重建。鼻腔用凡士林纱布填塞。
统计分析
数据分析采用IBM SPSS 25.0版本(IBM Corp.)。数据以连续变量的平均值和分类变量的百分比表示。t检验用于比较具有正态分布的连续变量，Mann-Whitney u检验用于评估组间无正态分布的连续变量的差异。使用卡方检验或Fisher精确检验来评估分类变量。使用Spearman和Pearson相关系数分别将顺序分级和连续变量相关联。所有可视化图表都使用Prism(版本8,GraphPad Software)和R(版本4.0.2，统计计算R基础)处理和呈现。p < 0.05为差异有统计学意义。
结果
临床数据
纳入89例男性nfpa患者，平均±SD(范围)年龄为51.7±12.4(18-79)岁。89例中有75例肿瘤大小明确，平均肿瘤直径为29.78±11.49 mm。我们将57例低Knosp级(0-2)患者和18例高Knosp级(3-4)患者根据nfpa的鞍旁延伸情况进行了分类。分析激素水平时，46例患者术前出现垂体功能低下(对应30例LH缺乏，13例TSH、12例ACTH、8例PRL和2例FSH缺乏)。根据术后3个月的影像学数据，GTR和STR分别达到71.1%和28.9%。肿瘤切除后41例患者出现新发垂体功能低下，其中23例术前有激素缺乏史。患者特征和激素结果详细见表1而且补充表1,分别。
基线特征
| 特征 | 价值 |
|---|---|
| 年龄、年 | 51.7±12.4 |
| 发病时间，% | |
| ≤1年 | 42/64 |
| > 1年 | 22/64 |
| 直径,毫米 | 29.78±11.49 |
| Macroadenoma | 44 |
| 巨大腺瘤 | 31 |
| Knosp等级，% | |
| 0 - 2 | 57 |
| 3 - 4 | 18 |
| 原发性垂体机能减退 | 46 |
| TSH | 13 |
| FSH | 2 |
| 韩 | 30. |
| 光杆载荷 | 8 |
| ACTH | 12 |
| 切除 | |
| GTR | 59 |
| STR | 24 |
| 二次垂体机能减退 | 41 |
| TSH | 16 |
| FSH | 4 |
| 韩 | 14 |
| 光杆载荷 | 11 |
| ACTH | 6 |
数值以数字或平均值±标准差表示。
术前因素
相关分析表明，年龄是我们队列中THR的正向因素(p = 0.03)。此外，老年患者的FSH (p = 0.08)和PRL (p = 0.06)略有下降(图1)．1年内出现症状性nfpa的患者PRL水平明显高于有症状性nfpa病史超过1年的患者(p = 0.02)。
术前因素散点矩阵。的虚线表示95%置信区间，为虚线灰线为黄土回归模型曲线，黑色实线为线性回归模型的曲线。一个short-dashed线框表示p < 0.05的相关性，且along-dashed线框表示p < 0.01的相关性。
肿瘤直径越大，LH水平越低(p = 0.03)。肿瘤直径与其他激素无显著相关性。THR随肿瘤直径增大而降低。THR与肿瘤直径无显著相关性(p = 0.61)。此外，nfpa的鞘旁延伸(Knosp级)与THR无关(p = 0.25)。
对NFPA患者激素水平的分析显示，腺垂体激素之间存在复杂的相关性。GH分泌水平与TSH (p < 0.001)和PRL (p = 0.04)呈负相关。相反，TSH分泌水平与PRL呈正相关(p = 0.03)。此外，FSH与LH (p < 0.001)和ACTH (p = 0.01)水平呈正相关。个体激素水平的评估在nfpa的术前和术后评估中可能有局限性。
正常的激素水平可以代表单个垂体轴的分泌。术前THR是我们队列中六种激素分泌状态的总和。THR与垂体激素呈正相关，GH除外(图1)．
术后激素水平
在这个系列中，经蝶窦手术后腺垂体激素水平经常受到影响。术后GH水平明显升高(p < 0.001)。TSH (p < 0.001)、FSH (p = 0.02)、PRL (p < 0.001)均低于术前测量值。此外，LH (p = 0.62)和ACTH (p = 0.89)水平在整个研究期间保持稳定(图2)．由于这些激素的变化趋势不同，很难对整个腺垂体的功能进行综合分析。
围手术期6种垂体激素的变化。两组围手术期垂体激素水平有明显差异。数据采用t检验进行分析。围手术期LH (p = 0.62)、ACTH (p = 0.89)水平稳定。术后GH水平显著升高(p < 0.001)， TSH (p < 0.001)、FSH (p = 0.02)、PRL (p < 0.001)水平显著降低(p < 0.001)。THR为一般激素水平之和，表示腺垂体分泌功能降低，差异有统计学意义(p = 0.04)。意思是(酒吧,或中间虚线为THR)和标准差(误差线,或短实线为THR)。**p < 0.05;***p < 0.01。
计算THR，综合分析腺垂体分泌情况。术后该值由1.45±0.68立即显著下降至1.19±0.95。GTR组与STR组6种激素及THR水平变化无明显差异(补充图1)．
垂体机能减退
术前内分泌学检查显示89例nfpa中46例(51.7%)腺垂体激素不足。经蝶窦手术后继发垂体功能低下的发生率为41例(46.0%)。在43例无原发性垂体功能低下的患者中，18例(41.9%)术后出现新的垂体功能低下。然而，术前和术后新发垂体功能低下之间没有明显的相关性(p = 0.44)。在我们队列的89例患者中，55例(61.8%)发生了术后垂体功能低下。
原发性垂体功能减退与年龄无显著相关性(p = 0.63)。然而，继发性垂体功能减退与年龄略有相关(p = 0.06)。在我们的队列中，其他因素，包括发病时间、肿瘤直径和束旁延伸，与原发性和继发性垂体功能低下无显著相关性。详细信息见补充图2．
我们还分析了诊断为原发性垂体功能低下患者的激素水平，发现FSH (p < 0.001)、LH (p < 0.001)和ACTH (p < 0.001)水平明显低于正常激素水平(表2，图3)．PRL较低与原发性垂体功能低下略有相关(p = 0.09)。因此，原发性垂体功能低下的nfpa在THR基础上有较低的分泌(p < 0.001)。手术致继发性垂体功能减退患者FSH (p = 0.01)、LH (p = 0.02)水平明显下降，ACTH水平略有下降(p = 0.09)。因此，无继发性垂体功能减退的患者THR显著升高(p < 0.001)。
垂体功能减退和腺垂体激素
| 特征 | PAs与原发性垂体功能减退症 | 原发性垂体功能减退症 | p值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 二次垂体机能减退 | p值 | 二次垂体机能减退 | p值 | ||||
| 是的 | 没有 | 是的 | 没有 | ||||
| 年龄、年 | 48.95±14.98 | 54.13±9.11 | 0.06 | 48.11±14.45 | 55.92±8.72 | 0.05 | 0.84 |
| 直径,毫米 | 27.28±16.09 | 26±12.63 | 0.68 | 28.72±18.17 | 24.55±12.01 | 0.38 | 0.72 |
| GH,μg / L | 0.25±0.30 | 0.22±0.34 | 0.67 | 0.15±0.12 | 0.23±0.39 | 0.40 | 0.24 |
| TSH、个人/毫升 | 1.34±1.07 | 1.35±0.86 | 0.98 | 1.38±0.64 | 1.46±0.62 | 0.68 | 0.41 |
| FSH、个人/毫升 | 5.41±3.34 | 7.43±3.64 | 0.01 | 6.52±3.41 | 9.28±3.54 | 0.01 | < 0.001 |
| LH、个人/毫升 | 2.21±1.63 | 3.27±2.42 | 0.02 | 3.03±1.05 | 4.61±2.20 | 0.01 | < 0.001 |
| PRL,μg / L | 8.19±5.65 | 9.62±3.71 | 0.17 | 9.92±4.74 | 9.76±3.20 | 0.90 | 0.09 |
| ACTH、ng / L | 18.15±13.09 | 23.29±15.15 | 0.09 | 26.79±12.92 | 28.32±14.71 | 0.73 | < 0.001 |
| 用力推 | 1.23±0.60 | 1.65±0.69 | < 0.001 | 1.62±0.40 | 2.07±0.61 | 0.01 | < 0.001 |
除非另有说明，数值以平均值±标准差表示。
激素水平与垂体功能减退之间的关系，以及预测手术诱发的垂体功能减退的ROC曲线分析。比较A组(术前有垂体功能减退)和B组(术前无垂体功能减退)。术前有垂体功能减退的患者THR水平明显低于术前无垂体功能减退的患者(p < 0.001)，其特征是FSH (p < 0.001)、LH (p < 0.001)和ACTH (p < 0.001)水平明显低于术前无垂体功能减退的患者。术后继发性垂体功能低下患者的THR值低于术前或术前无垂体功能低下的两组患者，其特征是FSH和LH水平明显较低。在nfpa中，THR对术后垂体功能低下具有预测价值，其AUC为0.66 (黑色虚线)．在术前无垂体功能减退的nfpa中，THR在预测术后垂体功能减退方面表现良好，其AUC为0.74 (黑色实线)．意思是(酒吧)和标准差(误差线)。
图3还显示了用于预测垂体功能减退的THR的ROC曲线(AUC 0.66)。在患有NFPA且术前无原发性垂体功能低下的患者中，年轻患者继发性垂体功能低下的风险较高(p = 0.05)。术后即刻垂体功能低下的患者FSH (p = 0.01)和LH (p = 0.01)水平较无即刻垂体功能低下的患者低。值得注意的是，THR在预测手术诱发的垂体功能减退方面表现良好，AUC为0.74。
讨论
腺垂体激素之间的相互联系
垂体激素易受垂体外源反应的影响。除了反馈回路外，作用于腺垂体的局部因素也可能影响分泌功能。11，17，18在我们的系列研究中，我们发现个体激素水平的变化往往与一种或多种激素的变化有关。例如，GH水平与TSH和PRL水平高度相关。除GH外，TSH与PRL密切相关。此外，FSH与LH和ACTH水平相关。
细胞内的连接可以调节物质的释放和作用。垂体激素的分泌受旁分泌器官和垂体外器官的控制。19超过100种化合物已被确认与旁分泌或自分泌作用有关。20.促性腺激素对LH和FSH具有免疫反应性。20.- - - - - -22在本研究中，发现手术前LH和FSH水平呈正相关。已经报道了生长营养物和乳营养物之间的局部控制系统。12此外，已经确定了促性腺激素和促皮质激素之间的信号。20.一些临床研究表明FSH缺乏可继发于ACTH垂体功能减退。5腺垂体细胞之间可观察到复杂的相互联系。然而，大多数关系仍然不确定。因此，评估单个垂体轴的孤立作用来预测NFPA的预后有潜在的局限性。22总激素的概念和归一化方法可以改进腺垂体功能的宏观评价。
经蝶入路手术对nfas的影响
经蝶窦手术是PAs的一线治疗方法。然而，NFPA手术后垂体功能的恶化和改善可同时发生在不同的垂体轴上。在一项49例垂体大腺瘤患者的队列研究中，阿拉法特等人发现，在腺瘤切除术后数小时内ACTH下降，而术前无ACTH缺乏的组PRL升高。23Zhang等人回顾性回顾了164例NFPA患者，报告经蝶窦手术后GH水平升高，FSH、PRL和ACTH水平降低。8在本研究中，我们纳入了患有nfpa的男性患者，发现TSH、FSH和PRL水平易受手术影响。术后鞍膈凹陷多见，垂体柄压迫消失，垂体柄效应缓解。因此，该队列中PRL水平下降。此外，术后PRL降低代表垂体内分泌功能受损。在该队列中，PRL的趋势与THR的趋势一致。同时，术后血清GH水平升高。不同的内分泌结果可能与围手术期所采用的策略有关。
术后垂体功能低下的机制尚不清楚。手术牵引刺激、填充物压迫、腺垂体血供紊乱与激素缺乏有关。14，24，25术后多数病例垂体柄受压缓解，垂体柄效应消失。因此，PRL降低，而其他激素不会因为垂体柄效应的消失而明显增加或减少。因此，我们假设手术后垂体功能低下主要是由于垂体肿瘤的切除和垂体的机械损伤。在以往的研究中，手术被认为是术后垂体功能减退导致腺垂体功能降低的重要因素。26同时，在长期随访的临床实践中也证实了术后激素水平的改善。24，27，28我们观察到大多数分析分离了激素恢复和缺乏。29，30.如果分开分析激素恢复和激素缺乏，则很难区分手术治疗后整个垂体的立即改善和恶化。
术前和术后垂体功能减退
垂体功能减退是nfpa常见的临床表现，发病率为37% ~ 85%。4，5垂体功能低下也是影响患者预后和死亡率的主要因素。31在本研究中，LH缺乏(30/46例)最常见，其次是TSH(13/46)和ACTH(12/46)缺乏。在以往的研究中，肿瘤体积是影响垂体功能减退的一个因素。2然而，我们发现肿瘤直径对激素缺乏没有显著影响。此外，肿瘤直径不能反映肿瘤的扩展方向，在描述肿块效应方面存在局限性。一些研究也表明肿瘤体积与垂体功能减退无关。24值得注意的是，左前额叶的上伸是垂体功能减退的一个重要独立因素。2，3.，23此外，原发性垂体功能低下可能由垂体柄受压引起。
在目前的研究中，垂体功能低下是经蝶窦手术的常见并发症。89例患者中41例发生手术性垂体功能低下。一项对6988例肢端肥大症患者的荟萃分析报告，12.79%的患者术后出现垂体功能低下，其中2.50%的患者出现全垂体功能低下。9Ammirati等人在一项对38例经蝶窦手术结果的荟萃分析中表明，内镜和显微镜手术后垂体功能低下的发生率分别为8.51% (95% CI 5.16%-12.59%)和11.64% (95% CI 5.14% - 20.32%)。32在以往的研究中，PAs较大的患者术后腺体功能障碍的风险较高。26然而，我们发现肿瘤直径在手术诱发的垂体功能低下中并不是一个显著的因素。我们推测手术是导致腺垂体功能短期下降的主要因素，术中直接损伤、填充止血材料引起的鞍内持续压迫以及血供障碍。选择性切除可以限制对正常腺体的操作和牵引，从而减少术后垂体功能低下的发生率。此外，在我们的队列中，肿瘤切除率不影响术后垂体功能低下的发生率，这与早期研究的结果一致。24，26
总激素率
腺垂体细胞之间的一些细胞间连接已被证实。20.腺垂体的功能依赖于垂体轴反馈和细胞内调节。此外，由于nfpa增大或手术，某些激素水平上升，而其他激素水平下降。因此，单个激素的孤立作用不能有效准确地反映整个脑垂体的激素倾向。THR采用最小-最大值归一化，综合6种腺垂体激素计算，有利于整个腺垂体的功能分析。我们分析了THR与激素缺乏之间的相关性，以及THR与个体激素水平之间的相关性。系数有统计学意义;因此，THR可作为一种综合指标，应用于垂体功能分析。
我们还分析了THR与年龄、肿瘤大小、鞍旁延伸等临床指标之间的相关性，以确定术前因素是否可以解释垂体激素的变化。THR与年龄呈显著正相关，提示nfpa对老年患者腺垂体功能的影响较小。该系数支持年轻患者继发性垂体功能低下风险增加。因此，在老年NFPA患者中，由于垂体萎缩，正常的垂体顺应性更高。33
THR描述了围手术期激素对腺垂体功能有直接影响。手术后某些激素轴的垂体功能下降可能会改善，而其他激素轴的垂体功能下降。单独分析个体激素、垂体功能低下和垂体功能亢进可能会误导或混淆临床医生评估预后。在本研究中，我们选择了一个可以简化激素相互调节和各种波动趋势的综合指标。THR是解释围手术期腺垂体功能的有效指标。
由于术后腺垂体功能下降和激素缺乏，激素水平正常的nfpa需要围手术期监测激素波动。仅考虑1个激素轴不能准确预测其他激素下垂体功能减退的发生率。首先，我们将整个垂体腺的分泌量作为手术诱发继发性垂体功能低下的预测因素。我们发现，在伴有或不伴有原发性垂体功能减退的nfpa中，THR的auc分别为0.66和0.74。术前THR可帮助临床医生分析手术诱发垂体功能低下的短期风险。THR联合单个垂体轴可促进术后垂体功能减退的准确预测。需要进一步研究THR与内分泌结果的相关性。
限制
除了回顾性设计外，本研究还存在一些局限性。本研究仅限于男性nfpa患者，需要进一步的临床检查来确认THR在女性合并其他垂体肿瘤患者中的临床价值。我们只收集了反映腺垂体功能的六种激素的数据，忽略了其他相关激素，如胰岛素样生长因子- 1。本研究也仅限于围手术期激素评估，其结果不代表长期预后。THR是否也适用于腺垂体的长期随访评估，需要进一步研究。此外，由于这些激素的相对权重存在不确定性差异，因此没有将标准化指标值乘以指标的权重来计算综合指数即thrr。因此，在我们的队列中，我们初步认为这六种激素在垂体分泌中具有同等的权重。此外，本研究是单中心研究，数据量有限。因此，需要多中心数据来检验THR指标的泛化性。
结论
我们发现腺垂体激素之间存在相关性，这表明激素分泌并不局限于单个垂体轴。标准化的方法可以综合评价腺开云体育世界杯赔率垂体的功能，帮助临床医生在标准化激素水平总和的基础上对整个腺垂体进行分析。术后激素水平可能出现不同的变化，不利于分析整个腺垂体的预后。根据THR数据，腺垂体患者可能会因手术而立即出现分泌减少。应用THR可简化激素水平的不同波动，便于预后分析。此外，我们发现THR有助于有效预测nfpa患者术后垂体功能低下。因此，必须考虑将THR与个体激素水平结合使用，以改善对即时手术诱导的垂体功能减退的预测。
致谢
感谢福建医科大学福宗临床医开云体育app官方网站下载入口学院神经外科。本研究由福建省科技计划重点项目(批准号:;福建医科大学帆船基金项目(批准号:2019Y9045);2019 qh2043)。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:培、芳。数据采集:Pei, Fang, Mu, Li, Feng, Lin。数据分析与解释:Wang, Pei, Fang, Mu, Li, Feng, Lin。文章起草人:裴，方。批判性地修改文章:裴。最终审定稿代表所有作者:王。统计分析:Pei, Mu。
