R白鹭是成瘾障碍患者的基本体验。1- - - - - -3.后悔出现在成瘾的多个阶段，在尝试戒除成瘾失败后复发时的后悔被强调为临床医生在治疗成瘾障碍患者时必须解决的主要障碍。4商业赌博界面，如老虎机，提供反事实信息作为反馈，暗示接近失败，这引发了类似于“如果”或“几乎成功”的想法和感觉，与继续赌博有关。5反事实预测误差(CPE)是一个术语，用于量化个体对某个结果的反应，并将其与潜在的替代结果进行比较。6- - - - - -11cpe可能与一个人的后悔经历有关，当替代选择可能会产生比经历的结果更好的结果时;相反，当其他选择比所选结果更糟糕时，CPE可能与解脱体验有关。10，11最近对一个与CPE相关的概念，即酒精使用障碍(AUD)中的“虚构预测错误”的研究，揭示了与赌博选择相关的潜在遗憾处理的差异。3.，12也就是说，AUD患者不会将后悔与他们的行为联系在一起。12
人类伏安法的出现，作为一种测量人脑中多巴胺释放的工具，揭示了在人类决策中多巴胺水平的分期亚秒变化所起的作用的细微差别10，13- - - - - -15并提出了一种独特的方法来研究多巴胺能信号在AUD中的作用。人体伏安法可在诸如深部脑刺激(DBS)电极植入手术等立体定向神经外科手术中提供亚秒级的神经递质测量，包括多巴胺。开云体育app官方网站下载入口10，13- - - - - -15由于许多DBS手术是在患者清醒时进行的，人体电化学允许研究多巴胺水平的快速(10赫兹)变化与人类行为的实时变化。10，13- - - - - -15在一项将股票市场投资任务与亚秒级多巴胺测量相结合的研究中，Kishida和同事们发现，在不同的股票市场投资之后，亚秒级多巴胺波动会对cpe与奖励预测误差(RPEs)的整合进行编码。10在使用人类伏安法之前，基于显示意外奖励后多巴胺能神经元活动激增的基础工作，多巴胺信号的亚秒级变化被认为是单独编码RPE。9正如人类伏安法改变了我们对多巴胺与RPE的关系的理解一样，人类伏安法有可能揭示多巴胺与CPE关系的新发现。16，17
在目前的研究中，我们使用了以前发表的人体伏安法方法10，13- - - - - -15以及一个“肯定的赌注或赌博”(SBORG)决策任务，以研究多巴胺对不同类型决策结果的cpe的反应。对接受DBS电极植入手术治疗特发性震颤(ET)或帕金森病(PD)的患者进行尾状核伏安测量;入选的4例患者中2例有AUD史(AUD1和AUD2;表1)．在决策任务中，参与者在每次试验中选择一个有保证收益的选项(肯定的赌注)或一个有50%机会的赌博选项。在本研究中，我们调查了与SBORG结果相关的亚秒级多巴胺时间序列数据，特别关注反事实信息以及在有与无AUD史的患者中观察到的差异。
患者的人体电化学特征
| 变量 | 研究ID | |||
|---|---|---|---|---|
| AUD1 | AUD2 | Non-AUD1 | Non-AUD2 | |
| 性 | 米 | 米 | 米 | 米 |
| 年龄(岁) | 50年代 | 60年代 | 80年代 | 60年代 |
| DBS手术诊断 | 等 | 原发性PD，可能是混合PD/ET | PD | PD |
| 多巴胺测量目标 | Rt尾状 | 肝尾状 | 肝尾状 | Rt尾状 |
| QUIP-RS | - - - - - - | 16 | 神经心理学记录显示ICD为阴性病史，未给出QUIP-RS评分 | 8 |
| ICD | - - - - - - | 是的 | 没有 | 没有 |
| 多巴胺受体激动剂 | - - - - - - | 以前服用0.25 mg普拉克索3次/天，停用“太困而无法工作” | 没有一个 | 罗匹尼罗0.5 mg 2×/天 |
| 物质使用障碍 | AUD(即使在DBS后仍活跃) | 40年AUD病史(DBS前7年停用) | 没有一个 | 没有一个 |
冲动控制障碍;帕金森氏病中冲动-强迫障碍量表。
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参与者
维克森林医学院的IRB批准了所有参与者招募、同意和实验程序。在患者同意接受DBS治疗其运动障碍后，研究小组进行了招募和知情同意程序。在目前的工作中，我们报告了4例完成这项任务的患者。2例患者有AUD病史，2例无AUD病史(非AUD;表1)．我们通过对同意并进行研究的患者进行图表回顾，确定了AUD病史。我们回顾了来自神经外科、神经病学、精神病学和神经心理学部门的现有医疗记录，以确定患者电子病历中有记录的AUD临床史。开云体育app官方网站下载入口在患者签署知情同意书后，通过电子病历检索和irb批准的调查工具收集临床信息(表1)．
SBORG决策任务
参与者通过计算机界面完成决策任务，同时在手术室进行电化学测量(图1)．行为任务改编自拉特利奇及其同事的工作。18在每次试验中，患者都有两个选择:有保证的收益和有50%机会的赌博。保证收益，或确定的赌注，代表一个价值等于一个固定的美元金额(从1美元到6美元，以1美元为增量)，而50%的机会赌博代表两个值，每个值都有相等的概率成为最终结果。赌博选项中的价值范围从0美元到6美元，增量为1美元。所有的值(确定的赌注和赌博选项中的两个值)都是由计算机从每次试验中可能值的范围内的均匀分布中随机抽取的。在参与者做出选择后，试验以对他们选择结果的反馈结束。对于确定无疑的赌注来说，这并不令人意外。对于赌博选项，两种可能的结果之一被选择并显示为声明，“你赢得了X美元”，其中X美元是在特定的赌博中赢得的金额。病人被告知，他们完成的众多试验之一将在任务完成时(由计算机)随机选择，并用作实际的奖金;因此，每一个决定都应该是可以实现的。
SBORG决策任务期间人体电化学事件的时间轴。A和B:SBORG任务由独立的试验组成，参与者使用游戏控制器(B)与(A)互动。参与者在确定的赌注(如果选择一个概率为100%的数字)和赌博(如果选择两个概率为50%的数字)之间进行选择。每次试验都给出了关于选择和结果的一致反馈，然后在屏幕上显示“+”符号，表示试验之间的过渡。任务计时在每个屏幕上方的文本中(以秒为单位)。C:在DBS手术室进行多巴胺的人体电化学测量。神经外科医生将用于研究的定制碳纤维微电极沿着与用于微电极记录的临床电极相同的轨迹放置。对于“非aud1”患者，研究电极轨迹和记录位置由黄色的痕迹而且红色十字准线分别终止于尾状核。可能的临床电极轨迹如图所示绿色，临床DBS靶点(在丘脑下核)用a表示绿色十字．视图与电极轨迹在同一平面上。
视觉刺激显示在手术室天花板上悬挂的监视器上。屏幕上显示两个选项的那一侧是随机的。参与者使用按钮盒控制器，通过按左或右按钮来分别显示在屏幕左侧或右侧的选项，从而做出选择。参与者被要求在每次试验中尽快做出选择。在随机时间内呈现选项(由泊松分布决定，λ = 6秒)。如果参与者未能在此时间限制内回应，屏幕上会显示“太晚”的信息，并进入下一次试验。每次试验之间出现一个间隔屏幕，在空白屏幕的中心包含“+”符号。试验间隔时间按λ = 3秒的泊松分布随机化。
人类伏安法
电化学测量多巴胺是按照以前发表的方法进行的。开云体育世界杯赔率10，13- - - - - -15简单地说，多巴胺的测量是在DBS手术的微电极记录阶段进行的。在这一阶段，在固定的30分钟的专门研究时间内，碳纤维微电极被放置在尾状核中。尾状核的记录位置与临床微电极在同一轨迹上，但在解剖学上优越的位置(图1，补充图1)．临床轨迹没有为研究目的而修改。在执行任务时，使用碳纤维微电极和快速扫描循环伏安法(FSCV)进行电化学测量，每100毫秒进行一次多巴胺测量。10，13- - - - - -15碳纤维研究电极是在通讯作者(K.T.K.)的实验室中构建的。这些定制的碳纤维微电极成功通过了BioLabs进行的环氧乙烷灭菌暴露和无菌审核，以确保术前环氧乙烷处理充分消毒电极。这些电极也被验证和批准用于高压灭菌器和过氧化氢灭菌。值得注意的是，最近的研究表明，与没有该研究方案的DBS手术相比，该研究方案不会增加感染率。19
本研究中使用的FSCV方案和分析遵循了之前的工作。10，13- - - - - -15碳纤维微传感器使用60赫兹的三角电压协议进行了大约10分钟的调节。三角电压协议如下:电极电位保持在−0.6 V，持续16.6或90 msec(分别用于60 hz调节或10 hz测量协议);从- 0.6 V保持电位开始，电压以400 V/秒的速度线性增加到+1.4 V，然后以- 400 V/秒的速度下降到- 0.6 V。一旦完成60-Hz的调节阶段，测量协议和任务就开始了。测量协议使用与调节协议相同的三角电压协议，但三角波形每100 msec(即10 Hz)一次。在10毫秒三角电压协议中，电流以每个电极100 kHz或250 kHz的采样率测量(电化学电流的最大范围±2000 nA)。这些电化学电流谱分析后，基于机器学习的方法基于之前的工作。10，13- - - - - -15简单地说，多巴胺浓度估计是使用多元回归模型进行的，这些模型使用MATLAB (the MathWorks)中的“glmnet”包中的弹性网络算法和我们实验室生成的校准数据集进行拟合和交叉验证。15，20.- - - - - -22
cpe和相应的多巴胺反应
我们根据参与者的选择计算了cpe，并将他们的所得与他们选择其他选项时可能得到的所得进行了比较。具体来说，对于参与者选择稳赌的试验，稳赌CPE的方程为:稳赌价值-赌博选项的期望值。当参与者选择赌博时，赌博CPE的方程为:赌博结果-确定的赌注价值。在确定的CPE和赌博CPE事件中，我们进一步根据CPE的效价将试验分为三类:积极CPE (CPE > 0)、零CPE (CPE = 0)和消极CPE (CPE < 0)。
我们为每个参与者编制了与这些CPE类别对应的多巴胺测量值，并汇集了所有参与者的反应。我们删除了任何参与者没有及时回应的回合(补充表1)．使用“zscore()”MATLAB函数对跨越单个试验的多巴胺测量时间序列进行z分数归一化。23最后，我们比较了时间锁定的多巴胺时间序列(1秒持续时间)与SBORG结果呈现。
统计分析
我们研究了有和没有AUD病史的患者尾状核对反事实信息的多巴胺反应。我们根据CPE效价类别(即阳性CPE、中性CPE和阴性CPE)比较了非AUD或AUD参与者的多巴胺反应。我们还比较了AUD和非AUD参与者的多巴胺反应与CPE效价类别。
所有统计分析和作图均使用RStudio和MATLAB进行。23，24我们分别汇集了非AUD组和AUD组患者的试验数据。我们在RStudio中进行了行为分析，包括计算均数、均数标准误差(SEM)和赌博百分比。24我们使用韦尔奇双样本t检验比较了澳元对内或非澳元对内为确定的赌注和赌博选项选择的值。我们使用Wilcoxon秩和检验比较了这两组赌博率的差异。
我们在MATLAB中进行了多巴胺时间序列分析。23对于aud组内多巴胺时间序列比较，我们使用时间序列实现了双向方差分析，CPE组使用MATLAB函数“anovan()”来确定多巴胺时间序列数据之间的显著差异。为了比较AUD和非AUD多巴胺时间序列，我们使用MATLAB函数“anovan()”对每个CPE类别分别使用时间序列和AUD组实现了双向anova。我们使用MATLAB函数“multicompare()”对Tukey的诚实显著差异(HSD)进行多次比较校正的显著比较进行事后识别。
结果
有澳元和没有澳元的参与者面临赌博和肯定的机会
我们比较了澳元和非澳元参与者的选择行为和反事实结果值。我们比较了个体参与者选择确定赌注的试验的CPE分布(图2)或赌博(图3)选项(组分布显示在补充图2和3)．我们还比较了这些参与者的赌博率。
按患者分配确定的cpe。所有参与者选择了确定的选择的试验的CPE值的分布，按有(AUD)和没有(非AUD) AUD史的个体患者分开。总的来说，当患者选择确定的选择时，他们经历了类似的CPE分布。
非aud参与者在307次试验中选择了确定的赌注选项(图2)．澳大利亚参与者在337次试验中选择了确定的赌注选项(图2)．澳元组的固定赌注cpe值(均值0.4169,SEM 0.1101)高于非澳元组(均值- 0.1962,SEM 0.1223;韦尔奇双样本t检验，t[724.2668] = 3.7265, p = 0.0002)。
非澳大利亚参与者在84次试验中选择了赌博选项(图2)．澳大利亚参与者在103次试验中选择了赌博选项(图2)．韦尔奇的双样本t检验显示，非澳元参与者选择的赌博cpe的平均值(平均值1.1785,SEM 0.2575)与澳元参与者(平均值1.2816,SEM 0.2144;T [171.0570] = 0.3073, p = 0.7590)。
按患者分配赌博cpe。参与者选择赌博选项的所有试验的CPE值的分布，按有(AUD)和没有(非AUD) AUD史的个体患者分开。总体而言，当患者选择赌博选项时，他们经历了类似的CPE分布，尽管患者AUD2很少选择赌博选项，而非AUD2患者没有显示，因为该患者只选择了赌博选项一次。
我们还计算了非澳元组和澳元组的赌博百分比，即参与者选择赌博的试验次数占参与者做出选择的试验总数的百分比(“太晚”的试验被排除在外)。非澳元组和澳元组的赌博比例分别为21.4834%和23.4091%。在Wilcoxon秩和检验中，非澳元组和澳元组的赌博百分比无显著差异(W统计量= 2,p > 0.9999)。
亚秒级多巴胺对反事实信息的反应
CPE价的鉴别
我们比较了非AUD和AUD参与者中CPE效价的多巴胺时间序列测量，以确定CPE效价是否与本任务中多巴胺反应的变化相关。多巴胺波动区分了非aud组的CPE效价(图4)和赌博(图5)的试验，但澳元组的情况不太好。
AUD患者(n = 2)和非AUD患者(n = 2)的亚秒级多巴胺波动，在所有参与者选择确定赌注选项的试验中。试验在AUD组和非AUD组中进行。多巴胺波动在每组中由CPE效价(阳性和阴性)分开。在非aud组中，CPE效价可以很好地描述多巴胺波动。在AUD组中，这种分离消失了，CPE价间的多巴胺波动更加嘈杂，无区别。
在参与者选择赌博选项的试验中，1名AUD患者(AUD1)和1名非AUD患者(非AUD1)的亚秒级多巴胺波动。多巴胺波动在每组中由CPE效价(阳性和阴性)分开。AUD2和非AUD2患者被排除在本分析之外，因为他们都没有选择赌博选项的次数足够多，使这些比较有效。与非AUD1患者相比，选择赌博后，患者AUD1对阳性cpe的多巴胺反应显著降低。
在确定的试验中，比较非aud参与者中跨CPE效价的多巴胺时间序列反应，发现CPE效价类别之间存在显著差异(双向方差分析，f[2] = 4.1066, p = 0.0166;补充表2)．事后Tukey HSD显示，中性价cpe与阳性价cpe、中性价cpe与阴性价cpe相比，多巴胺时间序列反应存在显著差异(补充表3)．然而，在AUD参与者中，比较不同CPE效价类别的多巴胺时间序列反应发现，只有时间序列和CPE效价的相互作用是显著的(双向方差分析，f[18] = 2.4564, p < 0.001)。
在4名参与者中，有2人(澳元和非澳元各1人)表示很少选择赌博;因此，我们限制了我们的统计分析，比较两名参与者的试验，他们确实表达了大量的赌博选择。在这两个参与者之间，多巴胺反应在AUD状态下表现相似，但根据CPE效价分开。在赌博试验中，比较非澳元和澳元参与者在CPE效价方面的多巴胺时间序列反应，发现CPE效价类别之间存在显著差异(非澳元:双向方差分析，f[2] = 4.2525, p = 0.0146;AUD:双因素方差分析，f[2] = 6.1467, p = 0.0022;补充表4)．一项后Tukey HSD研究显示，非AUD和AUD参与者对正价cpe和负价cpe的多巴胺时间序列反应存在显著差异(补充表5)．
AUD患者与非AUD患者对反事实信息的亚秒级多巴胺反应
我们比较了亚秒级多巴胺时间序列测量与非AUD和AUD参与者的CPE效价，以确定AUD状态是否与与遗憾和解脱相关的处理信号的变化有关。对于确定的投注试验(图4)，我们比较了非AUD和AUD参与者的每个CPE效价类别的多巴胺时间序列(即阳性、中性或阴性效价CPE;中性CPE数据可在补充图4和图5)．非澳元组与澳元组受试者对正价cpe的多巴胺时间序列反应的双因素方差分析显示无显著差异(f[1] = 3.3836, p = 0.0659)。然而，多巴胺时间序列和AUD类别(非AUD vs AUD)的相互作用对于中性价CPE的比较是显著的(双向方差分析，f[9] = 3.2217, p = 0.0009)。负价cpe的双向方差分析发现时间序列(f[9] = 2.1661, p = 0.0218)和时间序列与AUD类别之间的交互作用(f[9] = 2.6268, p = 0.0051)显著，但AUD状态本身不显著(f[1] =3.4895, p = 0.0619)。
同样，由于2名参与者没有表现出足够数量的赌博选择(1名澳元患者和1名非澳元患者)，我们比较了1名澳元患者和1名非澳元患者的赌博试验多巴胺反应(图5)．我们比较了非AUD和AUD参与者的每个CPE效价类别的多巴胺时间序列(即阳性、中性或阴性效价CPE;中性CPE数据可在补充图4和图5)．对正价cpe的多巴胺时间序列反应的双因素方差分析显示AUD状态之间存在显著差异(f[1] = 6.5953, p = 0.0104)。中性价或负价cpe的多巴胺时间序列反应的双因素方差分析比较非AUD和AUD参与者无显著差异。
讨论
本研究调查了2例AUD患者和2例无AUD史患者在SBORG决策任务中的亚秒级多巴胺波动。我们检查了以10 Hz频率收集的多巴胺时间序列数据，这些数据是对cpe的反应，涉及到患者的决定结果。我们报告了根据AUD状态和cpe价的调节多巴胺反应。cpe与后悔和解脱的心理结构之间的关系，以及先前的研究表明，反事实信息调节人类的RPE学习信号，10，14表明长期饮酒史可能与人类神经调节生理学的根本变化有关，这对情绪反应和适应性学习至关重要。当然，目前工作的一个主要限制是有限的样本量和参与者运动障碍症状的异质性(表1)．然而，据我们所知，关于AUD患者在任何情况下多巴胺快速波动的数据之前都没有报道过，这使得这些发现成为关键的第一步，对我们可能获得的独特见解至关重要。
cpe与这些后悔和解脱的心理构念是一致的。未来的工作将需要更好地量化这些关于客观货币结果的可量化错误信号和与遗憾和解脱概念相关的主观感觉之间的联系。我们报告说，亚秒级多巴胺反应编码了关于金钱结果的反事实信息，这些信息比“本来可能的”更好或更差。这一发现证实了之前的工作，但目前的工作通过首次深入了解有AUD病史的患者的遗憾和缓解多巴胺信号，扩展了我们对人类多巴胺的认识。在非aud参与者中，在多巴胺时间序列反应中，比“本来可能”的结果(阳性cpe)更好和比“本来可能”的结果(阴性cpe)更差是可以区分的。然而，这种区别在澳大利亚参与者中被削弱了(图4)．
在之前关于后悔和缓解的成瘾研究中，后悔通常被认为是成瘾障碍(包括AUD)的一个典型特征。1- - - - - -3.这些先前的研究主要使用调查工具或其他概念框架，在几天到几年的时间尺度上评估遗憾的感受。1- - - - - -3.此外，在此之前的研究工作中，还没有能够研究多巴胺能信号的时间分辨率。我们的结果显示，在缓解相关事件(即阳性CPE)后，AUD患者的多巴胺反应(以数百毫秒为单位)低于没有AUD的患者。在这些患者中，AUD患者的多巴胺能悔恨编码在快速时刻到时刻的时间尺度上没有改变，但在相同的时间尺度上，与解脱相关的信号编码发生了改变。在当前的研究中，反事实结果的时刻编码和这些事件对一个人的心理状态评估(通过调查仪器测量)的长期后果之间的联系没有被调查，这仍然是一个需要进一步调查的领域。
先前的研究表明，AUD患者从后悔中学习的能力受损。3.，12，25目前的研究探讨了在个人决策的背景下亚秒级多巴胺波动，以及与决策相关的可量化货币结果和明确的反事实货币结果对多巴胺能信号的影响。10，13，15我们使用的任务本身并不用于调查学习效果;也就是说，每次审判都有完整的信息，使得先前的审判和随后的审判独立于任何一次审判决定。此外，尽管CPE的效价可能是遗憾或解脱的主观感受的一个组成部分，但我们没有在任何给定的试验中直接测量参与者的遗憾或解脱感受。本研究的局限性在于，我们无法确定cpe是否大到足以引发重大的后悔或解脱感，也无法确定这些感觉对参与者行为的影响。
CPE作为一种行为筛查工具，在DBS治疗神经精神疾病中具有潜在的转化应用。对于DBS治疗PD和ET，术中评估震颤症状，以确定DBS电极是否能有效地控制症状。26，27虽然DBS已经扩展到治疗神经精神疾病，如图雷特综合征和强迫症，28- - - - - -30.目前还没有类似的术中测试来预测疗效。鉴于我们的研究结果，神经活动或多巴胺的测量后的决策结果可能被调查作为一个潜在的术中测量应用基于神经精神障碍的db治疗。随着神经外科领域朝着使用DBS治疗成瘾障碍(包括AUD)的方向发展，这将特别有益。31，32
结论
本研究提出缓解作为AUD患者和非AUD患者的区分因素。我们发现，在AUD患者中，多巴胺波动在结果比其他情况更好后降低。未来有必要进行更大样本量的工作，以确定我们发现的更广泛的普遍性。然而，这些来自AUD患者的首次数据表明，在DBS过程中，结合反事实信息和亚秒神经化学记录的决策任务的使用具有潜在的应用价值，以优化成瘾和其他使人衰弱的精神疾病的治疗。
致谢
Kishida博士报告了从美国国立卫生研究院(NIH)获得的资金:1)国家药物滥用研究所(R01DA048096, P50DA006634);2)国家精神卫生研究所(R01MH121099, R01MH124115);3)国家先进转化科学中心(KL2TR001420);4)国家酒精滥用和成瘾研究所(P50AA026117)。Liebenow博士报告说，他接受了NIH国家药物滥用研究所的资助。F30DA053176)。内容仅为作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
披露的信息
Haq博士报告了来自波士顿科学公司和美敦力公司的个人费用和非经济支持，以及雅培公司在提交工作之外的非经济支持。Tatter博士报告了来自Monteris Medical和Arbor Pharmaceuticals在提交工作之外的资助。
作者的贡献
构思与设计:Kishida, Liebenow, Jiang, Laxton, Tatter。数据获取:Kishida, Liebenow, Jiang, DiMarco, Wilson, Laxton, Tatter。数据分析和解释:Kishida, Liebenow, Jiang, ul Haq, Laxton, Tatter。文章起草:Kishida, Liebenow, Siddiqui, ul Haq, Laxton, Tatter。批判性地修改文章:Kishida, Liebenow, Jiang, DiMarco, ul Haq, Laxton, Tatter。审阅提交的手稿版本:Kishida, Liebenow, Jiang, DiMarco, Siddiqui, ul Haq, Laxton。代表所有作者:岸田批准了最终版本的手稿。统计分析:Kishida, Liebenow, Jiang。行政/技术/物资支持:Kishida, Liebenow, Jiang。研究督导:Kishida, Liebenow。
补充信息
参考文献
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20. ↑
弗里德曼J，黑斯蒂T，TibshiraniR．套索和弹性网正则化广义线性模型．访问于2022年12月2日．https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/glmnet.pdf
-
21.
钱J，黑斯蒂T，弗里德曼J，TibshiraniR，西蒙N．Matlab中的Glmnet．访问于2022年12月2日．http://hastie.su.domains/glmnet_matlab/
