吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种犬尿氨酸途径(KP)酶,催化必需氨基酸色氨酸(Trp)的氧化,被认为通过Trp消耗和代谢物积累导致t细胞失活参与恶性肿瘤的免疫抵抗。人类恶性胶质瘤可能使用这种策略来逃避免疫攻击。本研究的目的是探讨恶性胶质瘤IDO依赖性色氨酸消耗的可能性,以及在不降低药物细胞毒性的情况下,将IDO抑制剂与抗癌药物联合使用以保留色氨酸的可行性。
作者研究了IDO和其他KP酶的表达,以及IDO抑制剂1-甲基l -色氨酸(1MT)对Trp代谢和抗癌药物细胞毒性的影响,并直接测量了培养的人恶性胶质瘤细胞中的KP代谢物。
在干扰素-γ (IFN-γ)刺激下,胶质瘤细胞IDO mRNA表达显著增加,同时Trp缺失。IDO抑制剂1MT成功阻止了刺激的胶质瘤细胞消耗Trp。1MT与抗癌药物(替莫唑胺、双氯乙基亚硝基脲[BCNU]、依托泊苷、顺铂)联合使用,并未干扰药物对LN229胶质瘤细胞生长的抑制作用,反而增强了药物对IDO活性的抑制作用。
这些结果表明,IFN-γ诱导的人胶质瘤细胞中IDO的强表达和Trp的快速消耗可能导致胶质瘤细胞的免疫抵抗。吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可与抗癌药物联合使用,以提高治疗效果。
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