我n在美国，每年大约有50万人因外伤性脑损伤住院。1，15，21创伤后癫痫是创伤性脑损伤的常见后遗症，占普通人群有症状癫痫病例的20%，在遭受穿透性头部损伤的军事人员中，有多达一半的人患有创伤后癫痫。1，4，31不幸的是，PTE患者的癫痫发作通常对抗癫痫药物有耐药性，由于单一癫痫病灶定位不良，PTE患者通常不适合进行明确的切除。15因此，迫切需要改进tbi相关癫痫的治疗策略。
1997年，美国食品药品监督管理局批准VNS作为治疗难治性部分癫痫的辅助治疗方法，目前全球已有6万多名癫痫患者植入了刺激器。6，9，32尽管人类和动物研究表明迷走神经刺激可能使异常脑电图峰值模式不同步并减少，但对癫痫中VNS的神经生物学基础仍然知之甚少。10，18，23总的来说，大约50%的癫痫患者在1年的VNS治疗后癫痫发作减少≥50%，尽管完全无癫痫发作很少实现。13，14
VNS治疗在PTE人群中的潜在益处研究很少。然而，最近的2个回顾性病例系列显示，PTE患者在VNS治疗后癫痫发作频率显著降低(68%-85%)，这表明PTE患者对治疗的反应可能比非创伤性癫痫障碍患者更有利。11，24此外，最近的一项荟萃分析表明，PTE患者可能比其他癫痫病因患者从VNS中获得更大的益处，但这些结论受到研究中患者数量较少的限制。14
在这里，我们检查了大量前瞻性收集的患者注册表，并分析了VNS治疗耐药癫痫后的癫痫发作结果，以确定PTE患者是否比非创伤性癫痫病因患者获得更有利的癫痫发作结果。
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患者结局登记数据收集
所有数据均来自VNS治疗系统制造商(Cyberonics, Inc.)维护的VNS治疗患者结局登记处。1997年FDA批准VNS治疗癫痫后，于1999年建立了该数据库，以系统地监测患者的结果。来自978个中心(911在美国和加拿大，67个国际中心)的1285名处方医生前瞻性和自愿提供了术前基线和治疗期间不同时间的数据。神经科医生或其指定的工作人员根据患者的病史或目前的就诊情况填写标准病例报告表格，并自愿将这些表格发送到Cyberonics进行数据输入。在基线时，提交患者病史和植入物表格，包含患者人口统计学、癫痫病因和综合征、病史癫痫发作类型和频率、生活质量、医生整体评估和当前aed的信息。在每次随访中，收集有关癫痫发作类型、癫痫发作频率(总体和按癫痫发作类型)、定制的生活质量测量和当前的aed的信息。活跃的数据收集于2003年停止。以前的调查人员已经通过独立的审计机构验证了收集和处理注册表数据的系统的完整性。2数据库于2011年9月查询，提取VNS装置植入后3、6、12和24个月报告的所有癫痫结果，并使用Engel分类方案与术前基线进行比较。12在每次随访中，根据每次治疗神经科医生报告的癫痫发作率，计算癫痫发作频率相对于基线的总体下降百分比和VNS治疗的反应率。与术前基线水平相比，VNS后癫痫发作频率降低≥50%的患者被指定为“有反应者”，而癫痫发作频率没有降低≥50%的患者被标记为“无反应者”。所有患者的其他数据包括性别、种族、诊断时的年龄、植入刺激器时的年龄和术前癫痫持续时间。
为了确定有或没有PTE的患者在VNS治疗后癫痫发作的结果是否不同，研究了癫痫的病因学。许多患者在装置植入时，癫痫病因由开处方的医生报告，但未得到独立验证。根据这些信息，患者被分为以下几组:1)创伤引起的癫痫，或PTE(例如，“创伤后”、“头部损伤后状态”、“挫伤后状态”或“头部枪伤”);2)与创伤无关的癫痫或非pte(例如，“内侧颞叶硬化症”、“肿瘤”、“感染”或“中风”);或者3)模棱两可/不确定(例如，“可能的创伤后”，“摔倒”，“事故”，或“脑出血”)。如果存在模糊/不确定的癫痫病因，病因未知或未报告，如果报告了创伤性和非创伤性病因，如果报告了分娩相关损伤史(无法在创伤性、缺氧或其他可能的癫痫病因之间分离)，或如果没有术后随访评估的数据，则将患者排除在分析之外。收集的数据没有明确TBI的位置、严重程度或穿透状态，因为注册表不是专门为PTE设计的。此外，由于没有关于PTE患者(即军人或平民)创伤来源的信息，登记工作进一步受到限制。
统计分析
对PTE和非PTE患者的患者性别、种族、诊断时年龄、植入设备时年龄、术前癫痫持续时间、基线癫痫发作频率、基线癫痫发作类型和aed数量进行比较，连续变量采用Student t检验，分类变量采用卡方检验。使用所有可用数据的初步分析显示，PTE患者与非PTE患者的反应在统计学上有显著差异，但两组在性别和年龄上也有统计学差异，提示这些变量可能存在混淆。因此，采用病例对照研究设计来控制性别、诊断时年龄和植入时年龄等潜在影响协变量，以评估病因(PTE与非PTE)与癫痫发作减轻百分比、应答者状态或Engel结局分级之间的相关性。为了确定病因是否是影响患者预后的独立变量，我们选择了病例-对照设计而不是多变量分析方法，因为病例-对照匹配的所有数据都很容易获得，并且结果是对两组结果的更直接比较。在病例对照记录的选择过程中，每个PTE患者记录，根据性别、随访时间、植入年龄和诊断年龄匹配2个非PTE患者记录。这个选择过程没有考虑任何响应变量。不匹配的患者数据从分析中删除。采用Wilcoxon秩和检验和2-比例z检验分别比较PTE和非PTE患者在每个随访时间点癫痫发作频率和应答率的中位数下降百分比。采用行均分Cochran-Mantel-Haenszel统计方法检验病因类型(PTE或非PTE)与Engel分级是否相关，并控制所有病例的4个随访时间点。利用Breslow-Day检验不同随访时间的比值比的同质性，计算95%置信区间的比值比，以衡量PTE和非PTE患者获得临床缓解(发作频率降低≥50%)的总体可能性。 The level of significance was set at 0.05 for all analyses. Statistical analysis was performed using SAS version 9.2 (SAS Institute, Inc.).
结果
来自PTE或非PTE病因患者的数据从7383名VNS患者登记中提取。病因不明、不明或多种的患者，以及没有术后随访的患者被排除在分析之外(图1)．总的来说，317例PTE患者的637次术后复查数据与1763例非PTE患者的3666次术后复查数据进行了比较。
研究设计概要示意图。PTE患者或非PTE患者的数据来自7383名接受VNS治疗的癫痫患者的登记。排除病因不明、病因不明或病因多种、无术后随访的患者资料。实线说明纳入分析的患者;虚线,排除分析的患者。
对原始结果数据的初步回顾显示，在VNS治疗后，PTE和非PTE患者的癫痫发作频率逐渐降低，反应率逐渐增加。此外，观察到的趋势表明，与非PTE患者相比，PTE人群表现出更大的癫痫发作频率整体下降(图2一个)，回应率(图2 b)，以及随着时间的推移，Engel结果更有利(图2 c - d)．然而，PTE和非PTE患者群体的基线人口统计学差异使得未经调整的统计学比较不合适。总结于表1植入24个月时，PTE组和非PTE组在性别、植入年龄和诊断年龄方面存在显著差异。因此，采用病例对照研究设计，根据基线患者人口统计数据，将2个非PTE患者记录与每个PTE患者记录进行匹配，而不考虑响应变量。采用病例对照研究设计对人口学数据进行重复分析，发现PTE患者和非PTE患者的基线特征无显著差异。
图示显示PTE与非PTE患者VNS治疗后癫痫发作结果的原始数据。癫痫发作频率下降的中位数百分比(一)以及应答者的评分(B)PTE和非PTE患者在VNS治疗后3、6、12和24个月显示。随着时间的推移，PTE患者与非PTE患者的癫痫预后有改善的趋势。在VNS治疗后3个月，PTE患者和非PTE患者的Engel结果差异不大(C)．但在VNS治疗后24个月(D)与非PTE患者相比，PTE患者通常表现出更有利的结果(Engel Class III)，而较少表现出更不利的结果(Engel Class IV-V)。对于A-D组，考虑到不平等的样本，统计分析被推迟(见表1)．有相关数据的PTE患者数量分别为254、158、154和71例，非PTE患者在3、6、12和24个月时分别为1449、975、878和364例。
PTE与非PTE患者的人口学数据总结＊
| 变量 | FU持续时间(mos) | PTE患者 | Non-PTE病人 | p值__ |
|---|---|---|---|---|
| 患者原始数据 | ||||
| 性(%) | 3. | 57 | 54 | 0.32 |
| 24 | 63 | 50 | 0.04‡ | |
| 比赛 | 3. | 86%的白人;5%是黑人;5%的西班牙裔;其他4% | 83%的白人;5%是黑人;7%的西班牙裔;其他5% | 0.39 |
| 24 | 90%的白人;3%是黑人;1%的西班牙裔;其他6% | 85%的白人;3%是黑人;4%的西班牙裔;其他7% | 0.59 | |
| 平均种植年龄(年) | 3. | 37.9±12.8 | 24.9±15.2 | < 0.001‡ |
| 24 | 37.2±13.1 | 27.5±14.1 | < 0.001‡ | |
| 平均诊断年龄(年) | 3. | 14.5±14.5 | 6.8±10.2 | < 0.001‡ |
| 24 | 13.5±10.2 | 6.8±10.0 | < 0.001‡ | |
| 癫痫术前平均持续时间(年) | 3. | 23.2±14.1 | 17.7±12.6 | < 0.001‡ |
| 24 | 23.7±13.0 | 20.7±12.7 | 0.08 | |
| 平均每月基线发作频率__ | 3. | 12.2±9.8 | 30.0±26.0 | < 0.001‡ |
| 24 | 27.0±17.0 | 25.0±20.5 | 0.71 | |
| 病例对照数据 | ||||
| 性(%) | 3. | 55 | 55 | 0.99 |
| 24 | 56 | 56 | 0.99 | |
| 比赛 | 3. | 87%的白人;5%是黑人;4%的西班牙裔;其他4% | 84%的白人;5%是黑人;6%的西班牙裔;其他5% | 0.62 |
| 24 | 88%的白人;3%是黑人;2%的西班牙裔;其他7% | 85%的白人;4%是黑人;6%的西班牙裔;其他6% | 0.73 | |
| 平均种植年龄(年) | 3. | 37.0±12.2 | 35.3±11.7 | 0.06 |
| 24 | 34.2±12.1 | 32.8±10.6 | 0.45 | |
| 平均诊断年龄(年) | 3. | 13.9±11.2 | 13.3±11.3 | 0.51 |
| 24 | 11.5±9.0 | 10.8±9.7 | 0.65 | |
| 癫痫术前平均持续时间(年) | 3. | 22.9±14.0 | 21.8±11.2 | 0.28 |
| 24 | 22.5±13.1 | 21.7±11.2 | 0.68 | |
| 每月平均基线发作频率§ | 3. | 14.0±11.0 | 15.0±11.0 | 0.67 |
| 24 | 27.0±17.0 | 14.0±11.0 | 0.21 |
*除另有说明外，数值为平均值±标准差。对于原始数据，有相关数据的患者数量= 3个月时257 (PTE)和1468(非PTE)， 24个月时71 (PTE)和369(非PTE)。对于病例对照数据，有相关数据的患者数量= 3个月时239 (PTE)和478(非PTE)， 24个月时59 (PTE)和118(非PTE)。缩写:FU =后续。
†反映了学生t检验来比较连续变量的均值，除非数据是非正态的，在这种情况下，Wilcoxon秩和检验用于比较中位数(即基线癫痫发作频率);分类变量采用卡方检验。
‡具有统计学意义(p < 0.05)。
报告中位数和中位数绝对偏差。
利用病例对照研究设计，观察到PTE患者在VNS治疗后癫痫发作频率有更大的进步性降低(3个月时癫痫发作减少50%;与非pte患者相比，VNS治疗后24个月癫痫发作减少73%(3个月癫痫发作减少46%;24个月癫痫发作减少57%;图3)．在术后6个月和12个月时差异有统计学意义(p = 0.03和p < 0.01)，但在术后3个月和24个月时差异无统计学意义(p = 0.14和p = 0.15)。此外，PTE患者24个月时的临床缓解率(78%有反应)明显高于非PTE患者(61%有反应;P = 0.02;图3 b)，导致最后一次随访时PTE患者人群的Engel结果更有利(图3 c - d)．重要的是，在分析的每个可用随访间隔中，PTE患者与非PTE患者相比，癫痫发作频率的降低更大，缓解率更高。
利用病例对照研究设计，显示PTE与非PTE患者VNS治疗后癫痫发作的结果。癫痫发作频率下降的中位数百分比(一)以及应答者的评分(B)PTE和非PTE患者在VNS治疗后3、6、12和24个月显示。对于发作频率的降低，在6个月和12个月时差异有统计学意义(p = 0.03和p < 0.01)，但在3个月或24个月时差异无统计学意义(p = 0.14和p = 0.15)。对于应答者率，在12个月和24个月时差异有统计学意义(p = 0.03和p = 0.02)，但在3个月或6个月时差异无统计学意义(p = 0.49和p = 0.38)。关于恩格尔结果在3(C)和24(D)VNS治疗后3个月，PTE患者与非PTE患者的差异不大。但在VNS治疗后24个月，与非PTE患者相比，PTE患者表现出更有利的结果(恩格尔III类)，而更不利的结果(恩格尔IV-V类)较少(p < 0.0001)。面板A和面板B的统计分析分别采用Wilcoxon秩和检验和2-比例z检验。对于C和D，统计分析反映了行平均分的Cochran-Mantel-Haenszel统计。星号差异有统计学意义(p < 0.05)。在3、6、12和24个月时，PTE患者的相关数据分别为239、145、133和59例，非PTE患者的相关数据分别为478、290、266和118例。
总的来说，在控制术后4个随访时间后，病因(PTE或非PTE)与Engel分级之间存在较强的统计学关系(p < 0.0001, Cochran-Mantel-Haenszel统计)，PTE患者获得癫痫发作频率降低≥50%、or为1.32 (95% CI 1.07-1.61)的良好临床反应的可能性显著更高。
基线癫痫发作频率和基线癫痫发作类型没有被用作病例-对照匹配过程的一部分，但在选择后观察这些变量显示，在匹配3个月或24个月后，两组之间没有显著差异(见表1癫痫发作频率及图4癫痫发作类型)。由于许多患者表现为多种癫痫发作类型，因此对每种癫痫发作类型分别进行分析。
图表描述了3个月的基线癫痫类型(一)和24个月(B)随访患者进行比较统计。复杂部分癫痫发作;全身性强直阵挛发作;second-GTC =次要的GTC;简单部分癫痫发作。
PTE和非PTE患者在基线和随访时aed的平均数量进行了比较(表2)．对于有3个月数据的患者，非pte组的平均基线aed数量有统计学意义上的显著增加(p = 0.02)，但实际的2.52 aed与2.36 aed的差异似乎对3个月观察到的临床结果没有显著作用。在24个月数据的患者中，基线aed的差异不再具有统计学意义(p = 0.77)。随访期间两组患者aed用量均低于基线，但在3个月和24个月时两组患者已无统计学差异(p = 0.09和p = 0.51)。
讨论
创伤后癫痫是治疗最具挑战性的癫痫形式之一，因为它对抗癫痫药物的耐药率高，我们对癫痫病灶的定位切除能力差。15鉴于美国医院每年有50万例TBI入院，迫切需要改进PTE的治疗策略。在这里，我们分析了大量前瞻性收集的接受VNS治疗的医学难治性癫痫患者的注册表，并使用病例对照研究设计比较PTE患者与非PTE患者的癫痫发作结果。注册表数据没有指定具体类型的损伤，因此分析一般适用于PTE，没有关于特定子类型的数据。我们的研究结果表明，随着时间的推移，与非创伤性癫痫病因患者相比，PTE患者从VNS治疗中获得了更多的好处，包括癫痫发作频率的更大降低和更有利的恩格尔结局等级。PTE患者24个月时发作频率的中位数下降73%与非PTE患者57%的下降没有统计学差异，目前尚不清楚这种差异对典型患者是否具有临床显著性。然而，治疗24个月后，78%的PTE患者反应良好(即癫痫发作频率降低≥50%)，而非PTE患者只有61% (OR 1.32, 95% CI 1.07-1.61)。这种差异是重要的，因为从业者可能依赖应答率来决定是否使用VNS治疗。总的来说，这些发现与最近的观察结果一致，包括2例回顾性病例系列11，24一个元分析，14这表明PTE患者从VNS治疗中获得的临床益处甚至比与创伤无关的耐药性癫痫患者更大。
VNS在PTE治疗中的神经生物学机制是什么?先前的人类和动物研究表明，迷走神经刺激导致异常脑电图峰值模式的去同步化和整体减少，这可能有助于其抗癫痫作用。10，18，23最近，史密斯和他的同事33在动物PTE流体冲击损伤模型中，专门检测了VNS引起的神经生理变化。这些作者在迷走神经刺激后观察到脑损伤大鼠的精神运动恢复，这表明与去甲肾上腺素释放相关的神经可塑性增强，以及分泌γ-氨基丁酸的神经元存活率增加。27虽然需要进一步的基础研究来充分阐明这些机制，但VNS可能会触发神经回路的重塑，包括保留TBI患者的抑制性神经传递，有助于PTE患者的临床获益。
重要的是要认识到VNS治疗PTE和其他癫痫的局限性，以指导治疗讨论和管理患者和医生的期望。虽然许多癫痫患者受益于VNS，但完全的癫痫发作自由是罕见的，而且不幸的是，一些患者的症状没有改善。此外，重要的是要在应用的前几个月欣赏经常延迟的VNS临床效益。先前的研究表明，VNS可以改善癫痫患者的生活质量和情绪。3.，22而且，在一般的癫痫中，有一些证据表明癫痫发作频率与生活质量有关。26，34然而，其他作者质疑，如果没有完全的癫痫发作自由，生活质量就会有任何显著的改善。7，25需要进一步研究VNS治疗中的生活质量指标，但考虑到已知的频繁癫痫发作的衰弱作用，可以考虑对不适合切除且药物治疗失败的PTE患者进行VNS治疗。
除癫痫患者外，脑外伤患者还伴有本报告未研究的其他神经和心理后遗症，包括抑郁症、焦虑症、神经认知障碍、慢性头痛等。19，28迷走神经刺激对难治性抑郁症患者有疗效16，29，30.并在2005年获得了FDA的批准。VNS对耐药焦虑症和慢性头痛的可能治疗作用也正在研究中。5，8，17，20.因此，VNS对TBI患者神经心理学特征的潜在影响将是未来考虑的重要因素。
有必要承认目前研究的重大局限性。首先，注册数据来自行业赞助的数据库，并由VNS治疗系统的制造商Cyberonics, Inc.进行部分分析。这种利益冲突引发了潜在偏见的问题，但同样重要的是要注意，以前的调查人员已经使用独立的审计机构验证了收集和处理注册表数据的系统的完整性。3.其次，鉴于患者登记的性质，我们无法独立确定个别医生提交的临床数据的有效性。重要的是，癫痫的病因，如本文所分析的创伤后或非创伤性，没有得到独立验证，因此我们依赖于开处方的医生的准确报告。虽然我们采取了一些措施来提高结果的可靠性，例如排除了模棱两可的癫痫病因和使用病例对照研究设计，但不能排除报告不准确和选择偏倚的可能性。显然，这种不确定性最好在PTE患者的VNS治疗的大型前瞻性试验中得到解决。无论如何，该评估的优势在于能够汇集大量病例，这即使在多机构试验中也很难实现。
结论
非常需要改进PTE的治疗策略，因为它是最具挑战性的癫痫形式之一。迷走神经刺激是一种辅助治疗药物难治性癫痫患者谁是不确定的切除。利用病例对照研究设计，从大量前瞻性收集的患者登记中分析癫痫发作的结果，我们发现PTE患者在VNS治疗后可能比非创伤性癫痫病因患者获得更好的结果。总的来说，治疗24个月后，78%的PTE患者对VNS治疗反应良好(即癫痫发作频率降低≥50%)，而非PTE患者只有61% (OR 1.32, 95% CI 1.07-1.61)。这些数据表明，对于不适合切除的难治性PTE患者，可以考虑VNS。需要对照前瞻性研究来验证这些观察结果。
信息披露
两位作者(K.H.H.和C.M.G.)是Cyberonics公司的员工，该公司是VNS治疗系统的制造商和VNS治疗患者结果注册表的赞助商。他们协助进行统计分析。
作者对研究和手稿准备的贡献包括以下内容。构思与设计:Englot, Chang。数据获取:戈登。数据分析与解释:Englot, Rolston, Wang, Chang。文章起草:Englot。批判性地修改文章:所有作者。审稿版本:所有作者。代表所有作者:Englot批准了手稿的最终版本。统计分析:Englot, Hassnain, Gordon。
