Peripheral神经损伤是成年人感觉运动缺陷和丧失生产力的最常见原因之一。35周围神经损伤导致轴突连续性中断、神经元细胞死亡和远端纤维沃勒变性，最终导致运动、感觉和自主功能的丧失。34这一系列事件始于神经损伤，最终导致感觉运动功能丧失，是世界范围内残疾的主要原因。仅在美国，每年就有超过5万例外周神经损伤被记录在案，导致每年超过70亿美元的医疗支出。12因此，改善周围神经损伤的手术和康复策略，促进功能恢复成为人们关注的焦点。
在单纯周围神经缺损的病例中，可以通过对残余神经残肢进行无张力端到端连接来实现充分的功能恢复。相比之下，复杂神经缺损的临床治疗通常需要先进的外科技术，包括使用自体神经移植物(自体移植物)、脱细胞异体移植物和/或神经引导导管。6，9，13，14，20.，21，24，26，32，39，44尽管神经移植是治疗复杂周围神经损伤的金标准，但自体神经移植的使用仍然存在显著的临床局限性。尽管损伤外周轴突的再生能力和自体神经组织的支持微环境，近端自体移植后的功能恢复通常较差。3.，7，8，22，23，33，42，45考虑到手术修复关键(> - 5cm)神经缺损的已知障碍和功能性终端器官神经再生的时间限制，现有的手术干预仅限于选择患者群体和损伤后时间框架。因此，在神经损伤和神经修复手术后，可以促进神经再生和功能恢复的治疗辅助物的开发引起了极大的兴趣。
对损伤的周围神经组织进行短时间的电刺激是一种很有前途的促进轴突生长和增强周围神经功能的方法。以往的研究发现，在多种细胞培养模型中，直流电刺激可以促进和引导神经突的延伸和轴突的生长。10，-，31，36-38在一些动物模型中，对损伤的周围神经组织进行短暂的低频电刺激，同样可以增强体内轴突再生和功能恢复的速度。2，11，17对大鼠神经进行1小时的低频电刺激，可以加速轴突生长，促进所有运动轴突的再生。2，17电刺激也被观察到加速小鼠的轴突再生。1，11在对受伤的人体周围神经组织进行短暂的电刺激后，也观察到类似的结果。1在常规腕管释放手术中对正中神经进行短暂的电刺激可以改善术后功能恢复。这些研究结果表明，电刺激的治疗价值可能同样适用于动物和人类模型。
目前临床上应用电刺开云体育世界杯赔率激治疗损伤周围神经的方法是有限的。在大多数已发表的研究报告中，在损伤神经的开放手术修复过程中，周围神经组织的电刺激是使用神经钩或电线电极直接应用于目标神经。2，4，18在这种情况下，电刺激的应用仅限于术中短暂的时间，在此期间患者被完全麻醉，目标神经被手术暴露。由于终末神经钩电极必须物理连接到外部电源，电刺激的应用进一步受到限制。因此，直接应用电刺激排除了术后治疗和重复给药，而不使用痛苦和非特异性经皮入路。总之，这些限制限制了治疗性刺激的时间和持续时间，并显著增加了神经修复程序的长度和复杂性。麻醉时间和手术过程的延长也会增加麻醉相关并发症的风险，增加手术费用。
之前由Gamble等人进行的一项研究。15发现无线薄膜接收器提供了一种低调的被动植入物，能够促进对啮齿动物周围神经的重复电刺激，用于损伤后神经功能的诊断评估。在这项研究中，薄膜无线接收器被发现可以可靠地向界面神经传递电脉冲，招募周围神经组织，并激活远端肌肉组织，以连续跟踪术后功能恢复。不幸的是，无线电刺激对周围神经再生和运动恢复的速度和效果的影响没有被检查。我们设计了这项研究，以提供直接和独立的检查新型无线植入式神经刺激器的能力，为受伤的啮齿动物坐骨神经提供治疗性电刺激，并加速术后功能恢复。我们还研究了先前验证过的通过新型无线植入物在神经损伤和修复后立即进行短暂电刺激的应用，作为神经挤压和神经横断损伤后加速功能恢复的治疗手段。
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实验设计
25只成年雄性Lewis大鼠随机分为5组(I-V)，每组5只。所有组的大鼠都接受了无线神经刺激器的手术植入。I组动物作为阳性对照，在无损伤的情况下手术暴露坐骨神经并植入刺激器。第二、五组为实验组;II、III组大鼠挤压伤后植入刺激器，IV、V组大鼠横断修复后植入刺激器。III组(挤压组)和V组(横切组)的所有动物在手术后立即通过植入的无线神经刺激器接受1小时的治疗性电刺激(2.5 V, 20 Hz)。此外，通过使用刺激器收集远端肌肉组织的肌电图(EMG)信号记录，对所有动物进行每周一次的功能恢复评估。在13周的终点时间点，通过诱发肌力测量，对各组动物进行功能恢复和神经再生的终点评估。在此评估后，每只动物被杀死，其远端肌肉组织被采集以收集肌肉质量数据。所有的动物实验都严格按照圣路易斯华盛顿大学医学院比较医学部和动物研究委员会的指导方针进行。
植入式无线神经刺激器组装
无线神经刺激器由红岩实验室设计和制造。刺激器由3个部分组成:1)带有解调电路的接收线圈，2)微线引线，3)硅胶神经袖带。接收线圈(图1)由螺旋天线组成，表面安装组件焊接到柔性印刷电路板(PCB)基板上，以完成解调电路。接收线圈被调到5 MHz的载波频率，并解调传入信号。用聚四氟乙烯绝缘并由Pt/Ir (Medwire, Sigmund Cohn Corp.)组成的两根微线引线焊接在PCB衬底的接触点上，以提供坐骨神经和接收线圈之间的电气连接(图2)。微丝引线的未绝缘末端被集成到硅胶神经袖口(内径2毫米，外径4毫米)，以确保周围神经的牢固接触。施工后，柔性接收线圈被装入医用级硅弹性体(A型)(道康宁)。完成的无线植入物在体内使用前用环氧乙烷气体消毒。修改E类振荡器电路，调至5mhz载波频率，为无线神经刺激器供电并激活。振荡器电路连接到圆形发射线圈，并放置在刺激器附近，以提供感应耦合，并向植入设备提供无线电力，以刺激周围神经。
制造的薄膜无线接收器，包含集成螺旋天线，用于固定调谐电路的表面安装垫，以及用于Pt/Ir引线的键合位点。这些薄膜接收器是一种灵活的，低调的植入物，适用于小型啮齿动物模型。彩色图片只在网上提供。
左:用于体内植入的薄膜无线接收器组装。柔性薄膜接收器连接到Pt/Ir导线，这些导线集成到大鼠坐骨神经尺寸的硅胶神经袖带电极中。正确的:实验大鼠皮下植入无线神经刺激器，并与坐骨神经连接。所示为植入无线神经刺激器的术中视图。硅胶神经袖带电极连接到柔性薄膜接收器，应用于大鼠坐骨神经，并使用8-0尼龙缝线进行固定，以促进活性Pt/Ir导线和周围神经组织之间的紧密非压缩接口。聚二甲基硅氧烷。彩色图片只在网上提供。
坐骨神经损伤
每只动物吸入异氟醚麻醉(诱导时4%，全程2%)。右侧坐骨神经通过臀肌分裂切口暴露。II组和III组动物在坐骨神经三突近端5 mm处使用5号珠宝商钳钳取两次，每次30秒。IV、V组大鼠在三叉突近端5 mm处行坐骨神经横断修复。神经用精细虹膜剪横切，10-0尼龙缝线修复(Sharpoint, Surgical Specialties Corp.)。
无线神经刺激器植入
每只动物都被植入无线神经刺激器(图2)。在动物的背部沿着右腿创建了一个皮下口袋，以使无线接收器保持安全。Pt/Ir微丝引线从接收器引至暴露的坐骨神经。然后将硅胶神经袖口固定在坐骨神经近端5毫米处，并通过10-0尼龙缝线缝合(图2)。植入后用6-0聚glactin (Vicryl, Ethicon)缝合肌筋膜层，用4-0尼龙缝线(Ethilon, Ethicon)缝合皮肤。随后，这些动物被允许在术后恢复和监测，然后被送回动物收容所。
治疗性电刺激
III、V组无线神经刺激器在手术植入后对坐骨界面神经进行电刺激，以确定其在神经损伤后的治疗效果。如前所述，每只动物都用异氟醚麻醉，并在动物身上放置一个无线发射机线圈以激活植入的无线接收器。植入接收器提供阴极单相脉冲(振幅2.5 V，脉冲持续时间200 μsec)，并用于在手术后立即向损伤的坐骨神经提供短暂的电刺激(持续时间1小时，振幅2.5 V，频率20 Hz)，其方式与先前的研究一致;无线植入物以20赫兹的频率刺激受伤的坐骨神经1小时。在实验室中使用未接受神经修复和未损伤坐骨神经组织的健康动物进行的初步研究验证了这样的观点，即在这些参数下对神经进行电刺激，在1小时内有效可靠地招募神经纤维，肌肉抽搐和肌电图测量证明了这一点。在电刺激后，动物们被允许恢复并返回它们的围栏。
功能恢复评估:串行无线神经刺激
术后1周开始连续评估坐骨神经恢复情况。由观察人员记录远端肌肉组织的肌电图，对各组分配不知情。如前所述，动物被麻醉，一个无线发射器线圈被放置在每只动物身上，并以植入的接收器为中心，向坐骨神经传递阴极单相电脉冲。通过针电极分别记录植入装置近端和远端肌肉的肌电图，特别是臀大肌(GM)、胫骨前肌(TA)、腓肠肌(GS)和跖肌(PL)。测量信号经过带通滤波(低通1hz，高通5khz，缺口60hz)，并通过2通道微电极交流放大器(型号1800,a - m Systems, Inc.)放大1000倍。过滤后的信号被记录到一台装有自定义数据采集软件(Red Rock Laboratories)的台式电脑上。在没有神经损伤的健康年龄匹配的动物中进行基线肌电图测量。肌电图反应允许映射刺激的振幅和频率，以构建招募曲线，并确定峰值到峰值的振幅。术后13周，每周重复进行肌电图记录和数据采集的系列评估，与之前啮齿动物神经损伤研究的过程相当。
功能恢复评估:诱发肌力测量
在术后13周的结束时间点，所有动物坐骨神经的功能恢复都是通过测量神经刺激后再神经肌肉组织的力输出来确定的。16，25，30.，41如前所述麻醉动物，手术暴露指长伸肌(EDL)和TA肌远端肌腱。然后使用5-0尼龙缝线将暴露的肌腱固定在肌肉肌腱连接处的不锈钢S钩上。动物被固定在一个定制的功能评估站(FASt系统，Red Rock实验室)，右腿在股骨髁处固定以隔离力的产生。不锈钢S钩连接到一个5-N薄膜测压元件(S100，应变测量设备公司)，由一个可调支架支撑。钩电极由银丝(0.0055英寸镀银)(a -m系统)制成，连接到刺激隔离器(型号2200,a -m系统)，并由定制软件(Red Rock Laboratories)控制，将阴极单相脉冲(持续时间300 μsec，单模频率200 Hz，振幅0.5 mA)传递到损伤部位近端坐骨神经。分离的EDL和TA肌肉产生的力通过力传感器传导，并通过定制的数据采集软件记录。
统计分析
除非另有说明，结果以均数±标准差报告。采用Statistica 6.0 (StatSoft)软件进行统计分析。数据的正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验(p > 0.05)得到验证。实验组与对照组比较采用方差分析，Fisher最小显著性差异检验，p < 0.05有统计学意义。
结果
植入式无线神经刺激器的性能研究
通过模拟无线发射线圈和制造无线神经刺激器进行台式测试，同时测量诱发刺激输出。台式评估显示，所有制造的可植入无线接收器都成功调谐和性能。所有接收器都有稳定的输出(2.0-2.8 V, 5.0 mhz载频)，同时使用峰值电压(Vpp)为10 (图3)。
盆栽无线接收器在无菌盐水水浴中长时间浸泡后的输出电压。盆式接收器的浸入测试植入式装置的密封性，并确认所构建装置的可靠可重复激活。浸泡式接收器的稳定输出显示在近生理条件下长时间可靠运行。
植入无线神经刺激器，以评估该装置向目标神经提供治疗性电刺激的能力，并同时提供术后功能恢复的系列评估。25个薄膜无线神经刺激器被植入成年雄性Lewis大鼠体内，并通过集成神经袖带电极连接到坐骨神经。这些植入装置成功地对所有动物的目标神经进行了短暂的电刺激，治疗期间近端肌肉的激活就是证明。在13周的体内研究过程中，植入装置还表现出稳定可靠的界面周围神经组织招募，EMG记录证明了这一点。观察到所有植入物在13周终止时间点前都保持可操作性。在大多数大鼠中，植入装置被注意到微小的纤维化和包封。
术后神经和肌肉功能的系列评估
通过植入的无线刺激器连续激活周围神经组织和神经支配的肌肉组织，以跟踪接受治疗性电刺激和未接受治疗性电刺激的大鼠周围神经损伤后的功能恢复。所有神经刺激器的无线激活引起了神经损伤部位的近端(GM)和远端(TA, EDL, GS和PL)肌肉组织的激活，这由记录的EMG活动(无花果。4- - - - - -7)。连续的肌电图测量显示在受伤和短暂电刺激后13周内不同程度的功能运动恢复。
在有无通过植入的无线神经刺激器进行短暂电刺激的情况下，对未受伤的、破碎的和切割后修复的坐骨神经进行电激活后，在GM中诱发肌电图的最大振幅。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。彩色图片只在网上提供。
在有无通过植入的无线神经刺激器进行短暂电刺激的情况下，对未受伤的、破碎的和切割后修复的坐骨神经进行电激活后，TA中肌电图的最大振幅。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。彩色图片只在网上提供。
在有无通过植入的无线神经刺激器进行短暂电刺激的情况下，对未受伤的、破碎的和切割后修复的坐骨神经进行电激活后，在GS中诱发肌电图的最大振幅。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。彩色图片只在网上提供。
通过植入的无线神经刺激器进行短暂的电刺激和不进行短暂的电刺激，对未受伤的、压碎的和切割后修复的坐骨神经进行电激活后，在PL中诱发肌电图的最大振幅。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。来自Ray等人:解决重要周围神经问题的最新进展:挑战和潜在的解决方案。神经神经学报(维也纳)159:1765 - 1773年,2017年。已获授权发布。彩色图片只在网上提供。
在对照组动物(无神经损伤)中记录的诱发肌电图在整个研究期间显示了一致的振幅(GM 9.60±0.24 mV, TA 10.31±0.47 mV, GS 10.15±0.45 mV, PL 7.59±0.38 mV)。植入无线设备对肌肉组织的持续激活揭示了无线神经界面的一致性，以及在长期激活过程中界面周围神经组织和神经支配的肌肉组织的保存。
直接在神经挤压和神经横切损伤后，诱发肌电图反应显示神经损伤部位远端肌肉组织的激活有效降低(TA/挤压1.52±0.69 mV, TA/切割0.87±0.56 mV, GS/挤压2.38±0.65 mV, GS/切割0.73±0.49 mV, PL/挤压1.25±0.62 mV, PL/切割0.87±0.47 mV)。神经损伤部位近端肌肉组织的诱发肌电图反应受影响最小(GM/挤压7.67±0.33 mV, GM/切割7.34±0.25 mV)。假手术后肌肉组织的诱发肌电图反应同样显示术后肌电图振幅立即出现短暂的亚急性降低(GM/sham 7.81±0.41 mV, TA/sham 7.88±0.76 mV, GS/sham 6.87±0.71 mV, PL/sham 6.06±0.65 mV)。观察到假手术后肌电图振幅的降低在手术后2周内消退。
系列评估进一步阐明了神经损伤后在治疗性电刺激或不治疗性电刺激下功能运动恢复的不同时间过程。神经损伤近端肌肉组织的肌电图反应与假手术后相似(GM/sham 9.33±0.49 mV, GM/crush 8.32±0.35 mV, GM/crush+stim 8.62±0.50 mV, GM/cut 8.45±0.49 mV, GM/cut+stim 8.80±0.49 mV) (图4)。在整个研究过程中，无论神经损伤或治疗方式如何，GM肌肉的EMG记录显示保留了82.5%-98.2%的天然功能(表1)。近端肌肉组织的肌电图记录显示，短暂的电刺激对未受神经损伤影响的健康肌肉组织的影响可忽略不计。近端肌肉组织的肌电图记录进一步证实了植入无线刺激器在整个研究过程中最大限度地招募神经支配的肌肉组织的能力。
在存在或不存在短暂电刺激的情况下，观察神经挤压或横断损伤后不同术后恢复时间大鼠肌肉组织的功能恢复情况
| Postop周 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 肌肉 | 伤害类型 | 1 | 4 | 8 | 13 |
| 通用汽车 | 粉碎 | 98.2 | 89.8 | 82.5 | 89.3 |
| 粉碎+机枪兵 | 96.5 | 94.9 | 88.1 | 93.3 | |
| 横断 | 94.0 | 91.6 | 87.4 | 86.5 | |
| 横断+机枪兵 | 98.0 | 91.1 | 96.0 | 95.7 | |
| GS | 粉碎 | 34.6 | 75.5 | 92.1 | 91.9 |
| 粉碎+机枪兵 | 42.8 | 78.8 | 92.9 | 100.4 | |
| 横断 | 10.6 | 25.8 | 49.9 | 64.2 | |
| 横断+机枪兵 | 9.9 | 38.3 | 65.8 | 79.2 | |
| 助教 | 粉碎 | 19.3 | 67.5 | 89.8 | 96.4 |
| 粉碎+机枪兵 | 31.1 | 75.9 | 88.3 | 100.3 | |
| 横断 | 11.1 | 25.1 | 47.6 | 65.4 | |
| 横断+机枪兵 | 11.5 | 35.4 | 64.2 | 79.0 | |
| PL | 粉碎 | 20.6 | 49.2 | 81.8 | 91.8 |
| 粉碎+机枪兵 | 35.3 | 78.1 | 101.9 | 102.9 | |
| 横断 | 14.4 | 20.4 | 47.1 | 66.8 | |
| 横断+机枪兵 | 15.0 | 43.8 | 66.9 | 90.0 | |
数值以恢复百分比表示，与接受假手术的大鼠相比，通过在相应时间点获得的最大肌电图振幅来测量。
神经挤压伤后神经和肌肉功能的连续评估
TA和GS肌肌电图显示术后6周内功能逐步恢复。术后4周TA和GS肌肉分别恢复了67.5%和75.5%的固有功能，而PL肌肉仅恢复了49.2%的固有功能(无花果。- - - - - -7)。连续的肌电图测量显示，与更近端的TA和GS肌肉相比，远端PL肌肉的功能恢复率降低。术后13周，TA、GS和PL肌肉分别恢复了96.4%、91.9%和91.8%的固有功能，表现出良好的运动功能恢复。
在短暂的电刺激下，术后2-4周神经挤压损伤部位远端肌肉组织的肌电图反应显著增加。术后2、3周，治疗性电刺激下TA和GS肌肌电图反应明显大于无电刺激时(TA/crush 4.32±0.66 mV, TA/crush+stim 6.01±0.59 mV [p = 0.002];GS/crush 4.99±0.67 mV, GS/crush+stim 6.87±0.58 mV [p = 0.002]) (无花果。而且6)。术后2、3、4周，有治疗性电刺激时PL肌肉的肌电图反应明显大于无治疗性电刺激时(PL/crush 3.64±0.34 mV, PL/crush+stim 5.78±0.35 mV [p = 0.0005]) (图7)。术后4周TA、GS和PL肌的肌电图记录显示，在治疗性电刺激下，其自身功能分别恢复了75.9%、78.8%和78.1%，而在无治疗性电刺激下，其自身功能分别恢复了67.5%、75.5%和49.2% (表1)。在结束时间点，无论有无治疗性电刺激，TA、GS和PL肌肉都表现出接近完全的运动功能恢复。
神经横断和修复后神经和肌肉功能的系列评估
横断损伤后的肌电图反应显示，在没有电刺激的术后13周内，功能逐步恢复。TA和GS肌的肌电图记录显示，术后4周，其自身功能分别恢复了25.1%和25.8%，而PL肌仅恢复了20.4%。TA、GS和PL肌肉在结束时间点均表现出持续的运动缺陷，分别仅恢复了65.4%、64.2%和66.8%的固有功能。连续的肌电图评估显示，独立肌肉组的功能恢复率不同，这突出表明，与更近端的TA和GS肌肉相比，远端PL肌肉的功能恢复延迟。
术后4 ~ 13周，与无短时间电刺激的肌肉组织相比，有短时间电刺激时神经横断和修复部位远端肌肉组织的肌电图反应明显增加。术后3 ~ 13周，有治疗性电刺激时TA和PL肌的肌电图反应明显大于无治疗性电刺激时(TA/cut 1.5±0.49 mV, TA/cut+stim 2.77±0.48 mV [p = 0.01];PL/cut 1.5±0.44 mV, PL/cut+stim 2.76±0.39 mV [p = 0.01]) (无花果。而且7)。术后4 ~ 13周，有治疗性电刺激时GS肌肌电图反应明显大于无治疗性电刺激时(GS/cut 3.63±0.50 mV, GS/cut+stim 5.86±0.42 mV [p = 0.0001]) (图6)。术后4周TA、GS和PL肌的肌电图记录显示，有治疗性电刺激时，其自身功能分别恢复了35.4%、38.3%和43.8%，无治疗性电刺激时则分别恢复了25.1%、25.8%和20.4% (表1)。在术后13周结束时间点，有治疗性电刺激时TA、GS和PL肌肉分别恢复了79.0%、79.2%和90.0%的天然功能，无治疗性电刺激时分别恢复了65.4%、64.2%和66.8%。
神经和肌肉功能的终末期评估
测量诱发肌力产生和湿肌量。诱发神经损伤后进行性运动功能恢复的行为观察与肌电图记录一致，但需要通过金标准神经肌肉方法验证终末肌电图测量。
如图8在挤压伤的终点时间点，有无治疗性电刺激的TA和EDL肌肉的强直力测量值与未损伤神经远端TA和EDL肌肉的强直力测量值相当(TA/假手术5.2±1.0 N, TA/挤压5.2±1.5 N, TA/挤压+stim 5.6±1.5 N, EDL/假手术3.2±0.3 N, EDL/挤压3.3±0.9 N，与EDL/sham 1.2±0.2 N, EDL/crush+stim 1.3±0.2 N)相比，有无治疗性电刺激的TA和EDL神经挤压损伤远端TA和EDL肌肉的最大抽搐力测量显示了相似的趋势(TA/假手术2.2±0.4 N, TA/crush 2.0±0.2 N, TA/crush+stim 2.2±0.5 N, EDL/假手术1.2±0.2 N, EDL/crush 1.3±0.2 N，EDL/crush+stim 1.2±0.2 N)。在有无治疗性电刺激时，从TA和EDL肌肉测量的最大破伤风力之间没有观察到差异。
最大等距抽搐力(上)和最大等距破伤风力(较低的)通过植入的无线神经刺激器，在有无短暂电刺激的情况下，对未受伤的、破碎的和切割后修复的坐骨神经进行刺激后，TA和EDL肌肉诱发了这种反应。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。
相比之下，有或没有治疗性电刺激的神经横断损伤部位远端TA和EDL肌肉的最大强直力测量值低于未损伤神经远端TA和EDL肌肉的最大强直力测量值(TA/假手术5.2±1.0 N, TA/切割4.7±0.7 N, TA/切割+stim 4.8±0.9 N, EDL/假手术3.2±0.3 N, EDL/切割0.7±0.2 N, EDL/切割+stim 1.2±0.2 N)。最大强直力测量值显示了类似的趋势。值得注意的是，有治疗性电刺激时，EDL肌肉的最大破伤风力测量值明显高于无治疗性电刺激时(EDL/切口0.7±0.2 N, EDL/切口+stim 1.2±0.2 N [p = 0.031])。
湿肌量的测量显示了与力测量相似的趋势。电刺激组和非电刺激组神经挤压伤部位远端TA和EDL肌团与未损伤神经远端TA和EDL肌团相似(TA/假手术1.10±0.20 g, TA/挤压1.05±0.13 N, TA/挤压+stim 1.06±0.15 N, EDL/假手术0.37±0.06 N, EDL/挤压0.28±0.03 N, EDL/挤压+stim 0.31±0.06 N) (图9)。助教和EDL肌肉远端神经横断损伤较低质量的网站比助教和EDL远端肌肉的神经(TA /假1.10±0.20 g, TA /减少0.88±0.18 N,助教/切+机枪兵0.94±0.15 N, EDL /假0.37±0.06 N, EDL /减少0.16±0.03 N,和联盟/切+机枪兵0.16±0.02 N)。助教肌肉远端神经横断损伤的网站有更高的终端肌肉电刺激治疗的存在比它的缺席,虽然没有观察到显著差异。
假手术后TA和EDL肌肉湿块(无神经损伤)，坐骨神经挤压损伤，有无短暂电刺激时坐骨神经切割修复损伤。显示了平均值和SDs。*与无电刺激的时间匹配损伤模型相比p < 0.05。
讨论
治疗性电刺激是一种可能改善周围神经再生的非药物辅助手段。之前的研究由戈登和同事进行4，5，18发现短时间电刺激受损周围神经组织可诱导前再生表型，加速体内功能恢复。对损伤的轴突进行短暂的电刺激已被证明可以增加循环AMP并激活神经元细胞体中的蛋白激酶A，从而促进轴突的生长。19在啮齿动物和人类模型中，治疗性电刺激也被证明可以增强神经再生和功能恢复。4，5，18然而，目前应用治疗性电刺激的技术受到在损伤神经开放手术修复过程中直接应用于目标神经的神经钩或电线电极的限制。
本报告首次描述了一种新型的植入式无线神经刺激器，能够成功地将治疗性电刺激传递到受伤的神经组织，作为加速体内功能恢复的一种手段。在神经挤压和神经横断损伤后，通过无线植入物对周围神经组织进行短暂的电刺激。然后，这些无线神经刺激器被用于促进个体动物手术后神经肌肉功能的系列评估。神经挤压和神经横断损伤后的治疗性电刺激被证明可以加速损伤水平以下多块肌肉的功能恢复，并改善神经横断和修复后的末端运动恢复。总之，这些结果表明，这种无线植入系统提供了一种独特而有效的方法，可以向损伤的周围神经组织传递治疗性电刺激，并为神经损伤后加速功能神经再生提供了临床相关手段。
在无治疗性电刺激的情况下，神经挤压伤后的功能恢复时间为术后6-8周，功能完全恢复时间为术后13周。在没有电刺激的情况下观察到的功能恢复率与以前的研究报告一致，其中在神经挤压伤后4-8周观察到完全功能恢复。43相比之下，在神经挤压伤后直接应用短暂的电刺激被发现在术后2-4周内显著提高功能恢复。在神经挤压伤和短暂电刺激后观察到的动物功能恢复的增加率与先前记录了神经挤压伤和神经挤压伤后短暂电刺激的积极作用的报道一致。18值得注意的是，虽然短暂的电刺激加速了神经挤压伤后2-4周的急性功能恢复，但治疗性刺激不影响术后13周的终末功能恢复。所有动物在神经挤压伤后肌电图和肌力产生的近乎完全恢复提供了额外的证据，即短暂的电刺激有助于加速神经功能再生的速度，而不是促进神经上生理支配或远端肌肉组织的激活。
通过植入的无线神经刺激器进行短暂的电刺激，也可以加速神经横断和修复后的功能恢复。使用无线植入物来跟踪啮齿动物神经横断和修复模型的功能恢复，揭示了在存在和不存在短暂电刺激的情况下，运动目标的不同恢复速率。在没有治疗性电刺激的情况下，术后13周恢复期观察到功能逐步恢复。在结束时间点观察到的持续性功能缺陷范围为最大发力量的40%至60%，与先前的研究结果一致，其中缺陷归因于残余去神经肌纤维。22，40，43然而，在神经横断后应用短暂的电刺激可显著提高术后4周的功能恢复。通过无线神经刺激器进行短暂电刺激后观察到的功能恢复改善与之前使用传统神经钩电极和微线的研究中所获得的结果相似。18这些结果表明，通过无线神经刺激器进行治疗性电刺激和经过验证的直接电刺激方法同样有效。开云体育世界杯赔率
与神经挤压损伤后观察到的急性短暂反应不同，神经横切损伤后的短暂电刺激产生了持久的前再生效应，并在整个研究过程中持续存在。这些结果表明，短暂的电刺激的积极治疗效果可以远远超过最初的剂量，这一点在以前的动物和人类模型研究报告中得到了强调。4，5，18短时间电刺激的长期效果在神经损伤部位远端肌肉组织(PL肌肉)中比在神经损伤部位近端肌肉组织(TA和GS肌肉)中更为突出。虽然证实了与轴突生长距离相关的功能恢复时间过程的微妙差异，但这些结果进一步证明了电刺激可以加速轴突再生的速度和肌肉神经再生的速度。
除了有效地提供治疗性电刺激外，这种薄膜无线植入系统比现有的周围神经接口方法具有多种优势。开云体育世界杯赔率由于该设备的低调和可植入性，我们的系统可以在周围神经修复时或手术后的任何时间简单地部署。在初次植入后，无线系统提供了一种简单的方法来连接目标神经，具有最佳的特异性和时间控制，而不需要重复放置经皮导线。提高效率和特异性可能最终改善临床转译或未来优化周围神经损伤的临床治疗。未来的研究应该通过组织病理学评估短暂电刺激对再生轴突数量和质量的影响，以及神经损伤后电刺激的最佳时间和持续时间。
结论
这项研究的结果强调了一种新型薄膜无线植入物成功地向受伤的周围神经组织递送治疗性电刺激并加速功能恢复的能力。与经皮或经皮入路相比，无线神经刺激器提供了一种完全可植入的解决方案，无需连接电线，并提供了较低的慢性感染风险。在可植入的刺激器上没有固态电源，通过减少设备的整体轮廓来增加临床应用的范围。与电池供电的植入物相比，可植入刺激器的被动特性也提供了更高的安全性和生物相容性。通过植入的无线设备灵活且可重复地连接目标神经组织，也可能促进超越手术室的治疗性电刺激的新范式。植入式无线刺激器的使用可能为在术后恢复期间重复使用治疗性电刺激提供机会。虽然尚未被探索，但这些技术可能有助于改善临床结果，超出以往研究的概述，并利用术中直接神经刺激。我们的无线植入系统可能非常适合最终的临床转化，并在各种神经接口场景中使用。我们期望正在进行的工作将进一步改进目前的设计，并产生一个临床相关的平台，可以转化为临床。
致谢
这项研究得到了密苏里州圣路易斯华盛顿大学神经外科的慷慨资助。开云体育app官方网站下载入口
披露的信息
他曾担任Globus的顾问，并拥有Acera Surgical, Inc.的所有权。
作者的贡献
构思与设计:Ray。数据采集:MacEwan, Gamble, Stephen。数据分析与解释:Stephen。文章起草人:MacEwan。批判性地修改文章:Ray, MacEwan。审稿版本:所有作者。统计分析:MacEwan。行政/技术/物资支持:Stephen。
