To迫切需要提前缺血性卒中护理，临床多功能成像参数来识别卒中复发风险最高的症状性脑血管狭窄闭塞性疾病患者。1尽管PET的氧提取分数增加和氙- ct和SPECT的脑血管反应性(CVR)受损与卒中复发风险密切相关，2 - 5这些成像方式是不可行的常规临床脑卒中成像。
为了解决这一众所周知的挑战，我们最近验证了两个新兴的成像参数，这些参数来自现有的临床成像技术，在有症状的脑血管狭窄闭塞疾病患者的常规缺血性卒中管理中有充分的可用性:
同侧心肌收缩血流增加2脑后动脉段(PCA-P)2经颅多普勒(TCD)超声检查。6，7TCD超声常规用于诊断和治疗症状性狭窄闭塞性疾病。8增加PCA-P2收缩血流速度是小脑膜侧支激活以补偿低灌注状态的必要性的替代标志6，9并且与复发性缺血的风险增加和血容量增加(即矛盾的CVR)有关。6，10
CVR定量测量血氧水平依赖(BOLD)功能MRI在标准化高碳酸血症-一氧化碳2-刺激(BOLD-CVR)与乙酰唑胺诱发的血流动力学衰竭(15O - H)2O-PET。7，11，12CVR描述了脑组织水平上剩余的血管扩张能力，而受损的CVR，12 - 14尤其是矛盾的BOLD-CVR(即血容量)，与复发性缺血性事件的风险增加有关。1，15，16
最近，我们发现PCA-P之间有很强的一致性2收缩期血流速度、BOLD-CVR, PCA-P较高2收缩期血流速度值与BOLD-CVR受损和血容量相关。7，17这就是PCA-P2流速，甚至可以在床边进行，8适合作为有症状的缺血性卒中复发患者的临床筛查工具，这些患者需要进一步的血流动力学检查来评估脑组织灌注，通常通过先进的神经成像技术如PET、SPECT或BOLD-CVR获得。
然而，血流动力学适应，如侧支血流激活和脑血管储备能力的代偿性自动调节，可能在缺血性卒中的不同阶段遵循不同的模式。14，18 - 20大多数调查缺血性卒中血流动力学的研究交替地合并了缺血性卒中后急性期和慢性期的患者数据。因此，尚不清楚同侧PCA-P是否增加2血流激活和同侧BOLD-CVR损伤对急性和慢性缺血性脑卒中都有临床价值。7，12，17
因此，我们的目的是采用配对队列研究设计，比较在缺血性卒中急性期(< 10天)接受BOLD-CVR和TCD超声检查的有症状的狭窄闭塞性疾病患者与在慢性期(> 3个月)接受超声检查的患者。
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病人的选择
支持本研究结果的数据可根据通讯作者(M.S.)的合理要求获得。该项目是一项正在进行的针对症状性脑血管狭窄闭塞性疾病患者的BOLD-CVR研究的一部分，该研究已获得当地研究伦理委员会(Kantonale Ethikkommission Zurich)的批准。在纳入数据库之前，每位参与者都获得了书面知情同意。这项研究是按照1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案中规定的道德标准进行的。
纳入标准为:1)年龄在18岁或以上，伴有症状性单侧狭窄闭塞性疾病的患者;2)表现出局灶性神经系统症状，发作突然，与适当的前循环大动脉分布有关(与明显的大血管动脉粥样硬化病理同侧)，包括一次或多次短暂性脑缺血发作，以局灶性神经功能障碍或短暂性单眼失明为特征。或一次或多次轻微(非致残性)缺血性中风。21根据NASCET(北美症状性颈动脉内膜切除术试验)标准，单侧病变被认为是对侧最大狭窄50%的双工超声分级。22
首先，从数据库中选择所有有症状的单侧狭窄闭塞性疾病患者，并进行单独的临床TCD超声检查。对于急性组(在卒中发生后10天内进行扫描)，只有在1周内进行两次扫描的患者被纳入本研究。对于慢性组(从中风事件开始90天进行扫描)，我们允许间隔8周，并且在急性中风期不能进行TCD超声检查。通过TCD检查发现超声骨窗不足、后循环血管病变或双侧前循环狭窄闭塞性疾病(包括烟雾病)的患者被排除在进一步分析之外。
经过评估，165名患者(96名急性卒中患者和69名慢性卒中患者)符合纳入标准。根据同侧半球的平均BOLD-CVR值，我们能够匹配80例患者(每组40例)并将其纳入进一步分析。在缺血性脑卒中急性期(< 10天)同时进行BOLD-CVR和TCD超声检查的患者组成急性血流动力学队列，而在慢性脑卒中期(bb0 3个月)同时进行两项检查的患者组成慢性血流动力学队列。这一队列的一些患者数据以前已经报道过。7，17
图像采集与分析
使用带有CO的3-T Skyra VD13 (Siemens Healthcare)扫描仪获得BOLD功能MRI图像2作为由计算机控制的具有前瞻性气体靶向算法的气体搅拌器调节的血管活性刺激(呼吸器，Thornhill研究所)。这使得持续80秒的异氧高碳酸血症能够诱导血管反应。获得高分辨率t1加权磁化制备快速采集梯度回波(MP-RAGE)图像，用于对BOLD-CVR图像进行解剖叠加。所有BOLD-CVR图像均使用先前发表的方法获得。23这在很多研究中都得到了应用。14，17，20.BOLD- cvr，定义为BOLD信号变化的百分比/mm Hg CO2，由BOLD信号时间过程的线性最小二乘拟合对CO的斜率计算2在BOLD扫描期间的时间过程。23
通过t1加权MP-RAGE扫描，获得灰质、白质和脑脊液的概率图。然后对每张t1加权的MP-RAGE图像进行人工遮挡，并结合灰质-白质概率图(> 80%概率)，计算病变半球的CVR。
偷量分析
偷窃体积，描述具有矛盾(即负)BOLD- cvr的体素数，以毫升为单位测量，通过测量全脑以及同侧和对侧半球的体素数来确定，BOLD信号变化< 0% /mm Hg CO2排除额窦周围体素后，以排除伪影。
马华地区分析
通过将血管图谱应用于归一化的CVR图，确定了同侧和对侧半球大脑中动脉(MCA)区域的定量BOLD-CVR值。该血管图谱来源于Hammers等人在标准N30R83图谱中列出的预定义脑区。24和库恩等人。25
统计分析
采用IBM SPSS Statistics version 26 (IBM Corp.)进行统计分析。所有正态分布的连续变量均以mean±SD报告。分类有序变量表示为中位数(IQR)，而二分类变量表示为频率(%)。为评价两组的可比性，采用卡方检验和学生t检验。双侧p值< 0.05被认为是显著的。对两组同侧PCA-P进行线性回归分析2收缩血流速度、同侧半球BOLD-CVR、同侧MCA区域BOLD-CVR及同侧血流容积。对所得斜率和截距进行统计比较，评价组间差异。
结果
研究人群特征
说明患者筛选和纳入的流程图见图1．急性血流动力学队列包括急性缺血性脑卒中患者，包括20例颈内动脉(ICA)闭塞，1例MCA闭塞，4例串联(ICA和MCA)闭塞，13例ICA狭窄，2例MCA狭窄。慢性血流动力学队列包括23例ICA闭塞患者，1例MCA闭塞患者，15例ICA狭窄患者，1例MCA狭窄患者。
研究流程图。在纳入前瞻性BOLD-CVR数据库的217例有症状的狭窄闭塞性疾病患者中，165例患者被诊断为单侧狭窄闭塞性疾病，并且BOLD-CVR和TCD超声检查结果相吻合。165例患者中有96例在急性缺血性卒中阶段接受了这两项检查，而69例在慢性卒中阶段接受了这两项检查。在匹配过程之后，基于同侧半球BOLD-CVR值，我们能够纳入80例患者(每组40例)。*单侧病变视为对侧最大狭窄50%。
表1显示入组患者的相关临床和基线特征。如图所示表2在全脑、半球、MCA区域、盗气量或PCA-P的相关BOLD-CVR值中，未发现显著差异2收缩血流速度。
纳入症状性狭窄闭塞患者的基线特征
| 所有患者(n = 80) | 急性队列(n = 40) | 慢性队列(n = 40) | p值 | |
|---|---|---|---|---|
| 平均年龄，年 | 67.89±10.41 | 69.51±10.90 | 66.26±9.77 | 0.16 |
| 男性性 | 66 (82.5) | 31 (77.5) | 35 (87.5) | 0．25 |
| 缺血性病变平均体积，ml | 10.81±23.37 | 12.00±17.70 | 9.61±28.11 | 0.65 |
| 吸烟 | 43 (53.8) | 16 (40) | 27日(67.5) | 0.01 |
| 高血压 | 51 (63.7) | 26日(65.0) | 25 (62.5) | 0.82 |
| 高胆固醇血症 | 36 (45) | 20 (50) | 16 (40) | 0.38 |
| 肥胖 | 14 (17.5) | 10 (25) | 4 (10) | 0.08 |
| 糖尿病 | 12 (15) | 5 (12.5) | 7 (17.5) | 0.54 |
| 有脑缺血事件家族史 | 8 (10) | 2 (5) | 6 (15) | 0.14 |
除非另有说明，否则数值代表患者数(%)。平均值以平均值±SD表示。黑体字表示有统计学意义。
急慢性症状性狭窄闭塞患者队列BOLD-CVR和TCD值
| 急性队列(n = 40) | 慢性队列(n = 40) | p值 | |
|---|---|---|---|
| 平均CVR， % BOLD/ mmhg CO2 | |||
| 整个大脑 | 0.13±0.06 | 0.14±0.06 | 0.74 |
| 灰质 | 0.17±0.11 | 0.16±0.06 | 0.54 |
| 白质 | 0.10±0.05 | 0.10±0.05 | 0.89 |
| Contralat半球 | 0.15±0.06 | 0.16±0.05 | 0.72 |
| 伊普西拉马华地区 | 0.08±0.08 | 0.10±0.08 | 0.39 |
| 管制马华地区 | 0.15±0.06 | 0.16±0.05 | 0.31 |
| 平均偷窃体积，毫升 | |||
| 整个大脑 | 109.00±113.32 | 86.42±115.49 | 0.38 |
| Ipsilat半球 | 70.40±69.28 | 54.73±76.36 | 0.34 |
| Contralat半球 | 38.61±58.75 | 31.69±45.21 | 0.56 |
| PCA-P的中位SFV2,厘米/秒 | |||
| Ipsilat | 57 (34) | 52 (33) | 0.70 |
| Contralat | 55 (28) | 51 (30) | 0.85 |
SFV =收缩血流速度。
同侧半球被认为是有症状的狭窄闭塞性疾病一侧的半球。除非另有说明，数值以平均值±SD表示。中位数表示为中位数(IQR)。
急性和慢性血流动力学队列的线性回归分析
PCA-P2收缩期血流速度与同侧半球BOLD-CVR
定量同侧PCA-P之间的线性回归曲线2收缩期血流速度值与同侧半球BOLD-CVR值显示PCA-P之间存在中度相关性2急性期的血流速度和BOLD-CVR (R = - 0.53, R2= 0.28, p < 0.001)，慢性期相关性良好(R = - 0.60, R2= 0.36, p < 0.001)。回归分析(图2一个)的截距(p = 0.84)和斜率(p = 0.85)均无显著差异，表明卒中后阶段的差异不会改变PCA-P之间的关系2测量同侧(受影响)半球的血流速度和BOLD-CVR。
PCA-P回归分析2不同BOLD-CVR参数。答:回归分析显示，截距(p = 0.84)和斜率(p = 0.85)均无显著差异，表明卒中后阶段的差异并未改变同侧PCA-P之间的关系2收缩血流速度和同侧半球BOLD-CVR。B:回归分析显示无影响(截距，p = 0.72;斜率，p = 0.36)对同侧PCA-P的关系2同侧MCA区域的收缩血流速度和BOLD-CVR。C:回归分析显示无显著差异(截距，p = 0.59;斜率，p = 0.34)在急性和慢性血流动力学组之间对同侧PCA-P的关系2同侧半球的收缩血流速度和血容量。*同侧半球被认为是有症状的狭窄闭塞性疾病一侧的半球。
PCA-P2收缩期血流速度与同侧MCA区域BOLD-CVR
同样，定量同侧PCA-P之间的线性回归曲线2收缩期血流速度值与同侧(受影响)MCA区域BOLD-CVR值在急性期表现出很强的相关性(R = - 0.61, R2= 0.36, p < 0.001)和慢性(R = - 0.54, R2= 0.29, p < 0.001)。回归分析显示，卒中阶段对这一关系没有影响(截距，p = 0.72;斜率，p = 0.36)图2 b）.
PCA-P2收缩期血流速度和受影响半球血容量
最后，我们测试了定量同侧PCA-P之间的关系2收缩血流速度值和同侧(受影响)半球的血容量。急性期和慢性期分别显示出显著的相关性(急性队列:R = - 0.39, R2= 0.15, p = 0.013;慢性队列:R = - 0.64, R2= 0.40, p < 0.001)。慢性脑卒中期与急性脑卒中期的相关性无显著差异(截距，p = 0.59;斜率，p = 0.34)图2 c）.
讨论
当前的配对队列研究显示同侧PCA-P之间的关系2收缩期血流速度和BOLD-CVR在缺血性脑卒中的急性和慢性阶段没有变化。这可能对广泛的卒中人群具有临床价值，以便识别有复发性缺血性事件风险的症状性狭窄闭塞患者。同侧收缩期PCA-P升高2特别是流速，已被证明与受损的BOLD-CVR独立相关7偷走了体积17在复发性中风患者中增加。6这种联系描述了小脑膜激活以补偿灌注不足状态的必要性，6，9并制造出PCA-P2收缩期血流速度是需要进一步血流动力学检查的脑卒中患者的理想筛选方法。BOLD-CVR是一种在脑组织水平上测量颅内血流动力学状态的定量和高重复性成像方法，与临床金标准(15O - H)2O-PET考试。12以便对PCA-P之间的关系进行最佳研究2脑卒中不同阶段血流速度和BOLD-CVR，根据同侧半球BOLD-CVR均值进行匹配。我们发现收缩期的PCA-P2在急性和慢性中风阶段，同侧半球的血流速度与不同的BOLD-CVR测量值(同侧半球BOLD-CVR，同侧MCA区域的BOLD-CVR，以及与偷窃现象相关的区域体积[即矛盾的BOLD-CVR])确实相关。此外，每个相关性之间的截距和斜率没有差异，这意味着中风阶段(急性与慢性)对这种关系的影响是无法分辨的。这表明收缩期的PCA-P2在有症状的单侧前循环狭窄闭塞性疾病患者的急性和慢性血流动力学阶段，流速均可作为独立的血流动力学参数。
前循环狭窄闭塞性疾病的血流动力学特征
动脉粥样硬化性狭窄闭塞性疾病描述了一种血管状态，在这种状态下，供应大脑的颅外或颅内动脉要么狭窄(血管异常狭窄)，要么闭塞(血管完全堵塞)。适当的前循环大动脉狭窄或闭塞是前循环缺血性卒中和卒中复发的重要原因，并与局部脑血流的慢性不足有关。26，27
急性缺血会导致脑组织和功能的不可逆转的丧失，28然而，慢性脑血管狭窄闭塞性疾病的存在可改变脑血流动力学，直至脑组织灌注不足(慢性灌注不足)。11，29-31慢性间歇性灌注不足的后果尚不完全清楚。据推测，脑组织的灌注可能刚好足以防止大缺血，但可能无法对需求的增加做出充分的反应，例如在神经元激活期间通常看到的需求增加。1，27如果存在血流动力学损伤，假设它会改变大脑结构和功能。27，32在急性和慢性中风阶段之间，侧支血流的演变要么平行于这些变化，要么作为对这些变化的反应;18，33因此，血液动力学参数的疗效应测试急性和慢性阶段的中风。这类研究是缺乏的，因为在不同中风阶段的中风患者的大队列中，用PET或SPECT进行高级血流动力学成像研究通常是困难和昂贵的。
血流动力学损害及其与PCA-P的相关性2流速
先前的研究强调了收缩期PCA-P的重要性2血流速度，通过TCD测量，作为狭窄闭塞性疾病患者颅内血流动力学状态的独立标志。6，17由于TCD是一种无创床边方法，它可以反复用于评估颅内内外血管的流速，以及原发性和继发性侧支的存在，而不需要外源性造影剂。8，33最近的一项研究表明，在有症状的单侧狭窄闭塞性疾病患者中，同侧TCD PCA-P升高2收缩期血流速度是同侧半球和MCA区域血流动力学损伤的一个强有力的独立预测指标。7同侧PCA-P血流增加约30%2段与对侧PCA-P比较2段示小脑膜侧支血流，称为次级侧支通路。6，9，34这样的途径一旦成为主要支脉就会被吸收19，35未能充分补偿，表明有更严重的损害。10，36因此，二级侧支的必要激活(如后循环上的脑脊膜浅支)与卒中复发风险增加有关。6，10，18
使用收缩期PCA-P2同侧半球的血流速度，我们发现不同定量BOLD-CVR测量在脑组织水平上具有显著相关性，而血流动力学阶段(急性和慢性)对这种相关性没有影响。与PCA-P呈正相关2流速和偷窃量特别有趣。血容量(即对高碳酸血症的矛盾的、负的BOLD-CVR反应)是主要的血流动力学参数或2型血流动力学衰竭12并描述了典型的低灌注状态(即，有复发性缺血性中风风险的组织)。37这表明尽管血流动力学随时间变化，PCA-P2血流速度仍然与前循环狭窄闭塞性疾病患者目前的血流动力学状态有关。
临床意义和未来方向
同侧P2缺血性脑卒中急性和慢性阶段的TCD流速和BOLD-CVR受损对于广泛的脑卒中人群具有潜在的重要临床应用，因为这两个新参数单独与血流动力学衰竭有关6，7，12(即影像学参数与复发性缺血性脑卒中相关1，15，16）.
此外，本研究强调了TCD超声检查与可量化的血流动力学参数(即同侧P增高)相结合的价值2血流速度)作为广泛中风人群的筛查工具，以识别潜在的血流动力学衰竭患者6，7这将需要进一步的成像检查，无论是BOLD-CVR，乙酰唑胺挑战H2O-PET, SPECT, MR灌注，或任何一种被认为是评估脑组织灌注的机构临床标准。
最后，虽然随机对照临床试验38，39常规临床经验表明，脑旁路血运重建术对卒中预防的益处并不明显，但有一部分急性和慢性缺血性卒中患者表现出脑血流动力学状态受损甚至衰竭，可以从手术或血管内再通手术中获益。40-42为了检测需要进一步和更复杂的血流动力学调查的高危患者，一种无创和床边可用的TCD超声衍生的收缩期PCA-P2流速可以作为额外的分诊调查广泛实施。8
结论
我们的研究表明同侧PCA-P之间的关系2收缩期血流速度和BOLD-CVR在缺血性脑卒中的急性和慢性阶段没有变化。这进一步支持了这些新的血流动力学成像参数可能对评估广泛的缺血性卒中人群复发性缺血性事件的风险有价值。PCA-P2特别是收缩期血流速度，可能是一个非常实用的筛选工具，独立于缺血性脑卒中分期。
致谢
该项目由苏黎世大学临床研究优先项目(UZH CRPP卒中)资助。Susanne Wegener博士获得了瑞士国家科学基金会(SNSF PP00P3_170683)的资助。
披露的信息
Luft博士:Moleac的酬金，拜耳和安进的演讲局。
作者的贡献
构思和设计:所有作者。数据获取:Sebök, van Niftrik。数据分析和解释:Sebök, van Niftrik。起草文章:Sebök, van Niftrik, Regli, Fierstra。批判性地修改文章:所有作者。审稿提交版本:所有作者。代表全体作者审定稿件终稿:Sebök。统计分析:Sebök, van Niftrik。行政/技术/物资支持:Sebök, van Niftrik。
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