Pathological攻击性是一个重要的社会问题;据估计，它影响了高达45%的智障患者。31尽管事实是大多数病例都得到了正确的精神药物治疗，但仍有一个亚群体对保守的治疗方法有抵抗。41这一耐药组的患者经常需要住院，并在持续的机械约束下进行管理，这大大降低了他们的生活质量和预期寿命。18，23，31，41
长期深部脑刺激(DBS)下丘脑后内侧(PMH)已被证明是一种有效和安全的治疗药物耐药病理侵袭患者。11，16，18，19，23，31，41然而，专注于这种治疗的研究非常少，负责其治疗效果的解剖结构还没有被精确地描述。39最初选择PMH作为DBS靶点是基于先前一系列PMH病变的成功结果。13，21，30.，33，34，36，37这项技术的先驱是东京大学教授佐野博士，他选择PMH是因为许多实验已经证明，损伤或刺激该区域会导致实验动物的攻击性反应发生改变。34在其他似乎是控制攻击性的电路的一部分的区域中，如钩状核、杏仁核、亚属扣带和背内侧丘脑核，PMH的损伤似乎产生了最令人满意的结果。2，5，17，27，30.，42
Sano博士在一个他称为“向遍性三角”的区域进行了病变，该区域位于中线1-5毫米，合并线中点下4毫米和后2毫米。41这个三角形所占据的区域是由中点(MCP)、乳头体的前缘和导水管的上部所形成的。当刺激应用于这个区域时，交感神经反应和脑电图活动的不同步被引起。后来，其他小组复制了他的结果，并在大量患者中进行了PMH病变。34
据我们所知，有4个小组报道了一系列受益于PMH DBS的病理侵袭性患者，还有其他一些小组报道了孤立病例。刺激区域应该与传统上称为损伤区域的区域相同，尽管不同组使用的目标之间似乎存在一些差异。18，23，31，40神经生理学标准和最终刺激参数在各组之间存在差异，这也表明最终目标缺乏同质性。31，32DBS对严重攻击性的作用机制以及它如何影响大脑网络仍然未知。40
本研究的目的是报告我们小组最初系列的长期随访，并报告一个额外的病例，并调查反应者中主动接触者激活的组织体积的连通性。考虑到这一目的，我们进行了束成像，其中这些体积被选为感兴趣的区域，我们在弥散张量成像(DTI)中使用了确定性方法。
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本研究获得了我们当地临床研究伦理委员会的批准。
病人
我们回顾了自2005年以来在我们机构接受PMH DBS的7例难治性病理侵袭性患者的医疗记录。他们所有人都被至少2位不同的精神病医生诊断为至少5年的严重耐药攻击性，所有人都以正确的剂量和持续时间接受了至少5种精神药物的治疗。根据DSM-IV的评估，他们的生活质量严重受损26整体功能评估15(得分< 21)，根据西班牙版客户与机构规划量表(ICAP)的适应不良行为指数，他们的攻击性被归为非常严重。43(得分< - 40)。根据国际10-20系统，3例患者通过脑电图(VEEG)确诊癫痫。
对每位患者进行DBS治疗的决定是由一个多学科团队在临床会议上决定的，包括神经外科、神经病学、精神病学、神经生理学、放射学和神经心理学。开云体育app官方网站下载入口当地伦理委员会还讨论了每个病例，并根据慢性、病情严重程度和保守措施的难忍性批准了手术治疗。所有病例均获得家属和护理人员的知情同意。
7例患者中有5例(病例1、2、3、5、6)诊断为婴儿自闭症和发育迟缓(病例3、5为围产期缺氧和难产);他们的攻击性与运动亢进有关，MRI结果正常。根据之前的医疗报告，病例1的患者在前扣带、双侧左侧终纹、背内侧和板内丘脑核、内囊和右侧PMH发生了4次射频病变，症状暂时有所改善。然而，尽管其余的病变是可见的，但在患者的MRI中没有发现下丘脑区域的病变。2例患者有贪食症，1例为酗酒。
病例4的患者在14岁时发病，当时他开始出现强迫症(OCD)、复杂的部分癫痫和攻击性。18岁时，他接受了切除颞叶血肿和动静脉畸形的手术，这加重了他的症状;他出现了严重的异质攻击性、抑制解除、精神萎靡和暴饮暴食。他被诊断为器质性精神障碍和强迫症。
第7例患者在14岁前发育正常，第一次精神病发作，主要表现为紧张性症状，包括刚性、消极、言语和运动刻板印象，表现为攻击性，与情感亢奋、去抑制、攻击和失眠交替发作。他被诊断患有精神分裂症。21岁时，他的病情逐渐恶化，被关进精神病院。患者接受7次电休克治疗，初步好转，早期复发。当他在50岁时被转介到我们部门时，他需要每天24小时在机械约束下(表1)．
性别、年龄、既往病史和随访7例在同一家机构因病理侵袭性而接受PMH DBS的患者
| 情况下没有。 | 性 | 年龄(岁) | 既往病史 | 知识能力 | 术前用药方案 | 核磁共振成像 | 宠物 | VEEG | 傅(mos) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 米 | 17 | 立体定向op | 严重智力迟钝 | 加巴喷丁，丙戊酸，环丙孕酮，锂，奥氮平 | 与之前手术相关的神经胶质瘤区域 | 双侧丘脑和海马低代谢 | ND | 163 |
| 2 | 米 | 22 | 丛集性头痛、癫痫 | 严重智力迟钝 | 托吡酯，氯氮酸酯，利培酮，左旋丙嗪，奥氮平 | Mod弥漫性皮质下萎缩;松果体囊肿 | ND | 颞叶额颞区发作活动 | 178 |
| 3. | 米 | 22 | 围产期缺氧 | Mod智力迟钝 | 左旋美丙嗪，喹硫平，奥卡西平，丙泊尔，氯硝西泮，氯硫平，双培登 | 正常的 | 丘脑低代谢与双侧额叶皮层及纹状体高代谢 | ND | 156 |
| 4 | 米 | 48 | 强迫症，动静脉畸形，复杂部分癫痫 | 22岁时智商113;42岁时92岁;48岁还不知道 | 加巴喷丁，卡马西平，西氯哌噻醇，西酞普兰，洛美西泮，氯氮卓酯 | 颞部广泛的脑软化，颞叶前和后内侧部分区域保留 | 整体脑代谢降低，双侧顶叶皮质轻度低代谢，右杏仁核、海马、海马旁回严重低代谢 | 双半球基础生物电活动异常，顶叶强烈阵发性活动;无发作性活动 | 34＊ |
| 5 | F | 23 | 围产期缺氧 | 严重智力迟钝 | 丙戊酸酯，双哌啶，氯丙嗪，地西泮，氯硫平，氯西泮 | 正常的 | ND | 基础活动w/在正常范围内(后部区域的α节律和额叶区域的β活动) | 6＊ |
| 6 | F | 37 | 癫痫 | 严重智力迟钝 | 左旋丙嗪，劳拉西泮，托吡酯，阿立哌唑，奥氮平，氟硝西泮，利培酮 | 正常的 | ND | 双侧额叶区阵发性活动，额叶区更为明显 | 130 |
| 7 | 米 | 51 | 精神分裂症 | 痴呆 | 丙戊酸，米氮平，加巴喷丁，心得安，利伏曲利，奥氮平，左旋美丙嗪，辛伐他汀，乳果糖 | 正常的 | ND | 基础活性w/在正常范围内 | 93 |
| 平均值±SD | 31.4±13 | 144±33 |
动静脉畸形;FU =随访;Mod =中等;ND =未完成。
死亡。
外科手术
我们使用的手术之前已经描述过了。414例手术分2期单侧进行;其余3例为1期双侧行。简而言之，立体定向框架(Leksell模型G;安装Elekta仪器)，患者在全身麻醉下进行CT扫描。在BrainLAB神经导航站中进行规划，考虑PMH的初步坐标如下:第三脑室壁外侧x = 2mm，相对于MCP y = 0和z =−2。我们使用Leadpoint微电极记录系统(美敦力)和3个FHC (Frameless Hardware Co.)半微电极(阻抗0.9-2.1 × 106 W，间隔2 mm)绘制靶区，并连续监测患者的心电图、颈肌肌电图(使用2个单极针电极)和Fp1/Fp2、T3/ T4、O1/O2放置电极的脑电图;国际10-20系统)。使用微电极的参考触点作为阴极，插入套管作为阳极，以60 Hz、60 msec和3 mA的频率进行6秒的电刺激。我们决定在微记录显示神经元活动与核一致的位置插入确定的DBS引线(3389型[美敦力]和Libra[圣裘德医疗])，在刺激引起至少5次心率增加、头皮脑电图序列中普遍的θ波活动和同侧眼偏斜的位置。导线连接到脉冲发生器(Kinetra[美敦力]和Libra PC[雅培])，它们被植入胸部的筋膜下口袋。
术后管理
进行了术后MRI序列，以确认导线的位置并排除任何并发症，并在术后第一天开始编程，以监测患者在VEEG室的反应。主要结局指标为ICAP子量表。患者术前和术后前2年每3个月进行一次实验室检测，术后每年进行一次实验室检测，包括激素检测。在过去2年中，3例患者进行了DTI MRI以优化刺激参数，尽管只有2例MRI序列适合分析，因为第三例病例中出现了一些与运动相关的伪影。
DTI收购
DTI MRI数据在1.5 t通用电气MR扫描仪上采集，使用单次回波平面成像脉冲序列。参数如下:TR 11000 msec，视场(FOV) 280 × 280 mm，矩阵128 × 128，切片厚度3 mm，梯度方向25个，b值1000秒/mm2．在没有扩散加权的情况下获得额外的体积(b = 0秒/mm)2)，采集时间为8分钟。这些数据被重构为1.1 × 1.1 × 2.9 mm3.体素。利用三维磁化制备的快速梯度回波获取t1加权序列，得到各向同性体素为1 × 1 × 1 mm，视场为25.6，矩阵256 × 256, TR 8.3 msec，回波序列3.1，带宽31.25 kHz。采用三维磁化制备的立方体快速自旋梯度回波，FOV 25.6，厚度1 mm, TR 2500 msec，回波序列100，带宽62.5 kHz，矩阵大小256 × 256，获得t2加权序列。
活化体积分析及气管造影
DBS组织激活接触体积的建模
使用SureTune软件(美敦力公司)生成活动触点周围激活的大量组织(表2)，根据它们的电压和阻抗。3.采用确定性方法进行光纤跟踪(0.5 mm步长，5000个流线样本，曲率阈值= 0.2)。
刺激参数用于产生在一系列接受PMH DBS治疗的患者中激活的组织体积
| 情况下没有。 | 强度 | 持续时间 | 频率 | 联系人 | 交流−电脑 | 行为期 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | ||||||
| Rt | 1.7马 | 240毫秒 | 130赫兹 | −C + 0 | X: 2mm | 66.9毫米3. |
| Y:−4mm | 122.9毫米3. | |||||
| Z:−6.3 mm | 187.2毫米3. | |||||
| Lt | 1.7马 | 240毫秒 | 100赫兹 | C + 1− | X: 3mm | 70.1毫米3. |
| Y:−1mm | 128.0毫米3. | |||||
| Z:−1.2 mm | 193.9毫米3. | |||||
| 2 | ||||||
| Rt | 2.5马 | 60毫秒 | 185赫兹 | 5 + 7− | X: 2mm | 11.0毫米3. |
| Y:−3mm | 17.4毫米3. | |||||
| Z:−4.3 mm | 22.7毫米3. | |||||
| Lt | 2.5马 | 60毫秒 | 185赫兹 | 2 + 3− | X: 1.5 mm | 11.1毫米3. |
| Y:−3mm | 14.0毫米3. | |||||
| Z:−4mm | 22.0毫米3. |
AC−PC =前连合-后连合;Act Vol =激活体积。
统计分析
使用配对t检验和社会科学统计软件包软件(15.0版;SPSS, Inc .)。显著性阈值设置为p = 0.05。
结果
我们的系列研究包括7例具有病理侵袭性的连续患者(5男2女)。手术时平均年龄(±SD)为31.4岁(±13岁，17-51岁)，平均随访时间为144个月(±33个，6-178个月)。
患者的设备在术后1-5天内进行了编程，因此没有评估插入效果的存在。初始参数为15 Hz和450 μsec，因为第一个患者在频率较高时心率和血压升高。然而，在我们尝试进一步改善的随访过程中，可以容忍频率逐渐增加，但未观察到临床获益或副作用的变化。在最初几年的随访中，刺激接触保持不变，除了最后一例，患者在刺激后没有改善。
病例4患者在植入DBS 2年10个月后，骨科手术后死于麻痹性肠梗阻。他是强迫症患者，他没有从刺激中受益，也没有注意到任何副作用。术后2年无随访。病例5的患者在DBS手术后6个月死于中风。病人的家人报告说，在她死前6个月，她的暴力发作逐渐减少，睡眠模式更加规律。病例3的患者在刺激后明显好转，但术后6年，其家人要求在他家附近的神经外科中心进行随访，他失去了随访。我们最近打电话给他的家人，发现在他转诊6个月后，他的电池已经在该中心更换了;几天后，他的系统受到感染，最终被切除。据他的家人说，在他的系统被移除后，他的暴力发作复发了，他的药物增加了，随之而来的副作用严重影响了他的总体状况，这使他没有资格进行进一步的手术。
病例1、2、6的患者行为较刺激第一个月有明显改善，暴力发作频率降低或消失。他们的睡眠模式变得更加规律，3例癫痫患者中的1例全身癫痫发作的频率降低了30%。最后一位患者通过刺激没有得到改善。尽管对频率、脉宽和振幅进行了彻底的尝试，但这些调整并没有产生显著的临床效果。植入电极两年后，他经历了一次急性意识减退。停止刺激，没有发现任何改善。几周后，患者病情好转，但刺激未恢复。他被诊断为药物过量。
ICAP亚评分支持这些观察结果，显示患者的攻击性亚评分从术前基线到最后一次随访有统计学上的显著降低(一般攻击性分别为- 47和- 29;P = 0.03) (图1)，反社会行为部分除外。在2例患者的DTI MRI成像后，第二例患者的活动接触被切换到最远端的位置，行为进一步改善。
显示术后自我攻击得分变化的图表(左上角）;外向攻击(异质攻击)(右上角）;反社会行为(右下）;一般侵略(左下)．每个面板上有两条曲线重叠。彩色图片只在网上提供。
病例1患者的母亲报告说，自从开始刺激后，他以前的丛集性头痛更加频繁，但这种影响在刺激的头几个月内消退，可以通过药物控制。正如我们之前提到的，在最初设置高频率刺激时，他的血压和心率都有所增加，因此将设置切换到15 Hz，然后在随访的头几年逐渐增加，耐受性良好。最后一位患者在植入电极1个月后需要对其刺激系统进行手术修订。他的延长线被发现有问题，被换掉了。没有观察到其他副作用。病例6患者术后4个月T4(甲状腺素)水平升高，在正常范围内较高。她仍无症状，无需采取进一步措施。
Tractography
视频1．案例1。t1加权脑MRI研究中患者DTI序列的3D重建。红色球体表示与活动触点相对应的被激活组织的体积;黄色的流线起源于右侧电极，并向内侧延伸至VTa、MFB和DLF。从左侧电极，绿色流线穿过VTa，然后向下累及MFB和DLF、内侧小丘和小脑梗上。版权归Cristina V. Torres所有。已获授权发布。点击在这里查看。
使用SureTune软件(美敦力公司)显示激活的DBS触点周围激活组织体积的生成图像。彩色图片只在网上提供。
2例经DBS治疗的PMH侵袭性患者的气管造影分析。电极位于MFB内部，其尖端与VTa接触。得了:例2。矢状面和冠状面t2加权MRI显示右侧电极激活的组织体积的流线。D:案例1。脑t1加权MRI序列上DTI序列的三维重建。彩色图片只在网上提供。
这些流线穿过下丘脑前部朝向丘脑和前内囊。在后方，它们尾向穿过腹侧被盖区(VTa)、网状结构、内侧纵束、内侧小丘、内侧前脑束(MFB)和背侧纵束(DLF)。左侧小脑上梗部分纤维受累。从右侧电极，被激活组织体积的流线向内侧延伸，并朝向VTa、MFB和DLF。从左侧被激活的组织体积开始，流线穿过VTa，然后以背侧和腹侧的位置向下穿过桥脑和上髓质，涉及MFB和DLF的主要分支、内侧小丘和小脑上梗(视频1)．
在第二项研究中，电极是不对称的。我们没有获得涉及左体积组织激活的纤维，这是位于下丘脑内侧后。从右电极，流线穿过下丘脑前部，然后通过内囊到达额叶基底皮层。在后方，它们在后方穿过VTa、桥脑和上髓质，涉及MFB和DLF的主要分支，以及内侧丘。有一些纤维通过终纹向左侧海马体的上部横向延伸。
讨论
在我们的7例严重侵袭性患者中，有5例经颅深部电刺激术取得了满意的结果。他们的暴力爆发逐渐减少，以至于患者能够回到家人身边生活。未观察到严重并发症。
先前报道PMH病理侵袭性的DBS系列假设其治疗效果可能是通过下丘脑与海马、扣带和杏仁核的连接发挥的，这些连接与动机、情绪、自主和内分泌功能有关。6，31交感神经效应也归因于下丘脑与DLF纤维(也称为Schütz束)的连接。18，31，38然而，确切的目标部位在不同的组之间有所不同，并且从激活的接触点到这些结构的连接从未得到证实。9Franzini et al.和Benedetti-Isaac et al.的小组使用x = 2mm, y = 3mm后，z = 5mm低于MCP，尽管Franzini的小组最终的电极位置是3mm外侧，3.5 mm后，3.3 mm以下MCP。12，18，31弹道穿过大脑，与前连接-后连接线呈矢状角60°，与冠状投影呈垂直角10°。然而，Micieli等人的小组将他们的“y”坐标改为MCP后1毫米。我们的研究组使用了一个更靠前和腹侧的靶点:第三脑室壁外侧2mm，前后方向0 mm，合缝中点以下2mm。41
据我们所知，这是对这种疗法的应答者的激活脑组织体积的第一次tracgraphic评估。在我们分析的2个DTI序列中，平均激活量涉及PMH、VTa、DLF和MFB的主干，这与所描述的下丘脑后内侧主要传入和传出连接一致29（图4)．
参与攻击性控制的主要大脑结构和它们之间的连接的示意图表示。我们的2例侵略性患者(病例1和2)的主动接触者所描绘的束已经用粗体突出显示，他们接受了DBS。彩色图片只在网上提供。
越来越多的证据表明，VTa神经元对奖励和厌恶刺激有反应。当奖励或预测奖励的信号出现时，VTa神经元的频率会增加，如果奖励最终没有出现，频率就会降低。这些神经元也会暂时降低它们对预期不利刺激的信号的响应频率，并已被证明参与了应激事件的处理。10，20.，25最近的光遗传学研究也表明，VTa激活与奖励处理有关。由于VTa神经元似乎参与调节行为的不同方面，DBS对该区域的直接或间接神经调节，以及由此产生的多巴胺和其他神经递质的分泌调节，可能在控制病理性攻击中具有重要意义。25
MFB在DBS治疗抑郁症和强迫症等精神疾病中变得越来越重要，因为它与奖励和动机的处理有关。9，12，35到目前为止，它仅在开放标签病例系列中用作DBS靶点，迄今为止报道的病例不超过15例;然而，这些研究的结果似乎对这些疾病是鼓舞人心的。7，8，22DBS对这一神经通路的神经调节在控制攻击性方面可能也很重要。
最后一个可能介导PMH DBS作用机制的结构是DLF，如我们的分析所示。4DLF是位于脑干被盖后部的白质纤维束。它穿过导水管周围的灰质，由来自下丘脑的内脏感觉上升纤维和下行轴突组成。上升束起源于位于网状结构的核，在下丘脑形成突触，并将内脏信息传递到大脑。传入脑干的DLF来自臂旁区，并从髓质孤束将味觉和一般内脏信息传递到下丘脑。因此，DLF在攻击的自主神经表现中起着至关重要的作用，并可能是病例1中刺激引起的交感神经不良反应的原因。4
在病例2中，我们没有获得患者左侧电极的束造影研究，这可能会导致单侧刺激足以获得临床反应的结论。然而，不能排除短纤维的存在或纤维束图分析无法检测合并或亲吻轴突的分支。值得一提的是，病例2中患者仅在右侧电极中发现了与杏仁核和海马的连接，这可能与病例1中第一例患者之前的病变相比较。
据我们所知，描述下丘脑DBS目标与远处结构之间联系的唯一研究集中在DBS治疗集束性头痛。28Owen和同事使用DBS电极的位置作为健康对照组的尿道描记术的种子点。来自PMH的通路显示通过内侧小丘、小脑上梗和小脑的束，尽管它们的目标区域比我们的更后:x = 2, y = - 6, z = - 8。Akram等人使用基于体素的形态测量回归分析，证明了高效预测聚类的坐标是横向和优越的(x = 6 mm, y =−2 mm, z =−1 mm)。该部位的刺激诱发了同侧三叉神经核和神经节、丘脑、前扣带皮层、体感皮层和楔前叶的激活，以及网状结构束和眶额区域的激活。尽管这些目标位于PMH中，但它们与用于攻击的目标相距甚远，因此这些不同的连接可能在疼痛控制中有更多的牵连。1，19，24
结论
在我们的研究系列中，7例耐药病理侵袭性患者中有5例接受双侧PMH DBS治疗，表现出显著的长期改善。PMH、VTa、DLF和MFB似乎处于刺激区，可能与其治疗效果有关。据我们所知，这是第一份描述PMH DBS对攻击性的气管造影分析的报告。我们相信，对未来患者的肌束造影特征进行更详细的研究将有助于选择最佳刺激目标。
致谢
这项研究部分由卫生部FIS PI17/02193资助，部分由欧洲区域发展基金支持。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思和设计:托雷斯。数据采集:托雷斯，布拉斯科，纳瓦斯García，罗德里戈Pérez。数据分析和解释:Torres, Ezquiaga, Manzanares。文章起草人:托雷斯，埃斯基亚加，曼萨纳雷斯。严格修改文章:布拉斯科，Navas García，牧师，维加-塞拉亚，普利多里瓦斯，Pérez罗德里戈，Manzanares。审阅提交的手稿版本:布拉斯科，纳瓦斯García, Ezquiaga，牧师，维加-塞拉亚，普利多里瓦斯，Pérez罗德里戈，曼萨纳雷斯。批准了手稿的最终版本代表所有作者:托雷斯。统计分析:托雷斯。行政/技术/物资支持:托雷斯。研究指导:Manzanares。
