B雨转移是颅内肿瘤最常见的原因，通常发生于肺、乳房和皮肤。42大约20%-40%的癌症患者发生，由于需要广泛的局部和全身治疗，与较高的患者死亡率和发病率相关。必须评估和仔细选择各种治疗方案和方式，以优化颅内疾病的管理和患者的生活质量。9，14立体定向放射手术(SRS)，如伽玛刀放射手术(GKRS)，是一种有效的脑转移治疗方式，据报道，在先前的试验中，无论是作为单一治疗还是与全脑放疗(WBRT)联合使用，都证明了疗效。2，3.，20.，33，41，43GKRS单药治疗最近受到青睐，因为与单独使用WBRT或GKRS联合WBRT相比，其毒性和神经认知副作用更少。8，11，22，28，39
然而，放射手术对控制肿瘤周围水肿(PTE)的作用尚不清楚。25，37，38众所周知，脑转移周围的PTE可导致各种神经后遗症，这取决于水肿的位置和严重程度。33，37一个值得关注的问题是，当发生严重PTE时，位于后颅窝的大转移灶有可能压迫脑干并阻断脑脊液通路，从而导致神经系统快速恶化和高死亡率。大剂量类固醇最初可用于预防严重PTE引起的质量效应继发的急性神经退化。7，32，37然而，关于GKRS对PTE的影响的文献很少，神经外科医生倾向于用PTE切除大的(≥2 cm)后窝脑转移(LPFMs)，以防止PTE恶化和相关的块效应继发于毁灭性的神经后遗症。1，7，16，17
文献中有限数量的研究讨论了GKRS对脑转移周围PTE的影响。18，23，27，37，38在这些先前的研究中评估的病变在大小、位置、是否存在肿瘤相关出血和所接受的治疗(WBRT伴或不伴手术)方面是不一致的。这些研究均未额外分析GKRS对LPFMs周围PTE的影响。我们研究的目的是客观评估GKRS对LPFMs和相关PTE的影响，以及对相邻第四脑室的相关质量效应，从而提高我们对GKRS在这组患者中的治疗结果的理解，并加强我们在这一具有挑战性的位置的大型肿瘤的管理决策过程。
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这是irb批准的回顾性图表回顾，评估LPFMs患者(定义为最大直径≥2 cm，基于先前发表的系列4)在我们的机构进行了GKRS的单分数。我们从2009年1月1日至2017年12月31日治疗的49例患者中鉴定出51个病灶。18岁以上、至少1例LPFM、GKRS后至少1例临床和放射学随访的患者纳入研究。手术切除这些病灶的患者以及在诊断时或第一次随访时有瘤内出血证据的患者被排除在研究之外，因为出血可能会改变肿瘤和PTE的总体积，而且可能会改变病灶周围的MRI信号强度。既往WBRT(20例，40.8%)不是排除标准。PTE是否存在既不是纳入标准，也不是排除标准。所有患者均未接受病灶后续或分期GKRS治疗。此外，如果患者有任何轻脑膜疾病的临床或放射学证据，则被排除在外。我们研究的详细纳入和排除标准总结在补充表1．
从病历中获得以下数据:患者人口统计学、临床表现、Karnofsky Performance Status (KPS)评分、病灶直径(cm)和体积(cm)3.)、后窝转移数量、WBRT细节、GKRS处方剂量、治疗后随访时间。GKRS使用Leksell伽玛刀Perfexion(在最初的研究期间;Elekta AB)和Icon(2017年3月后)。gkrs前和gkrs后使用钆增强t1加权MRI序列测量肿瘤和第四脑室容积，使用Brainlab软件(iPlan Net 3.6.0)在t2加权FLAIR序列上测量PTE容积(图1）.在iPlan上绘制第四脑室轮廓时，第四脑室的上范围定义为sylvian aqueduct的最下边界，第四脑室的下范围为Magendie孔。两侧Luschka孔被认为是第四脑室的横向范围。24在每位患者中，通过计算额角最大尺寸与轴向MRI上该水平颅骨内径之间距离的比率来评估是否存在脑积水(< 40%为正常，40% - 50%为交界，> 50%为脑积水)。26，45在诊断和后续随访时收集这些临床和放射学参数(随访中位数2，范围1-4)。使用与实体肿瘤RECIST(实体肿瘤疗效评价标准)指南(1.1版)相似的标准评估治疗反应;15缓解的定义为肿瘤体积减少≥30%，肿瘤体积增加≥20%为进展，否则为稳定。根据脑放射外科研究的惯例，局部控制传统上被报道为GKRS后稳定或较小的转移。
显示肿瘤体积的轮廓(红色的)， pte (黄色的)和第四脑室(绿色)的磁共振影像(一个)和后gkrs (B;第一次随访)。蓝色箭头指出肿瘤的位置。
我们中心的GKRS技术之前已经介绍过。4简而言之，所有患者都由神经外科医生和放射肿瘤学家进行了初步的术前评估，以确定GKRS是否合适。治疗当天，进行头部体积MRI，随后进行立体定向CT扫描(Leksell Frame G)。在GammaPlan规划系统(Elekta)上规划目标勾画。通常情况下，根据我们机构的标准做法，处方剂量取决于病变的最大尺寸，并与RTOG(放射治疗肿瘤学组)90-05剂量计划和指南一致。34，35值得注意的是，1个直径为5.07 cm的病灶接受了12 Gy的治疗。在我们的系列中，使用的中位等剂量线为53%(范围50%-64%)，中位一致性指数为1.497(范围1.115-2.495)。所有的病变都用单一的分数进行治疗。在治疗前，所有方案都由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家审查和批准。大多数患者在6- 12周内进行了随访扫描，并使用CTCAE(不良事件通用术语标准)v5.0 (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm）.
采用Wilcoxon符号秩检验和t检验进行统计学分析。采用Kaplan-Meier方法分析总生存期(OS)。所有统计分析均使用R 3.5.0版本进行。p < 0.05为差异有统计学意义。
结果
完整的患者人口统计、疾病特征和治疗细节从49例患者中获得，他们有51个病变，符合纳入和排除标准，总结在表1．中位年龄为61.5岁(29-94岁)。男性28例(57.1%)。GKRS时的中位KPS评分为90(范围60-90)，小脑转移的中位数量为1(范围1 - 4)，每个患者的总脑转移的中位数量为2(范围1 - 17)。病变的中位处方剂量为18gy，中位病变直径为2.6 cm(范围2.0-5.07 cm)。22例患者(44.9%)最常见的主要来源是肺。乳腺癌是治疗的第二大常见病理，有13例(26.5%);结肠癌5例(10.2%)，肾细胞癌4例(8.2%)，黑色素瘤2例(4.1%)，神经内分泌肿瘤、食管癌、喉癌各1例(2%)。20例患者(40.8%)既往有WBRT病史，其中小细胞肺癌5例(10.2%)。
基线患者人口统计学、疾病特征和用于LPFM治疗的放射外科参数
| 价值 | |
|---|---|
| 年龄、年 | |
| 中位数 | 61.5 |
| 范围 | 29 - 94 |
| 性别，n (%) | |
| 女 | 21日(42.9) |
| 男性 | 28日(57.1) |
| KPS评分 | |
| 中位数 | 90 |
| 范围 | 60 - 90 |
| 随访期，mos | |
| 中位数 | 7.3 |
| 范围 | 1.6 - -57.2 |
| 小脑转移灶，n | |
| 中位数 | 1 |
| 范围 | 1 - 4 |
| 整体没有。脑转移 | |
| 中位数 | 2 |
| 范围 | 1卷 |
| 病灶直径，cm | |
| 中位数 | 2.6 |
| 范围 | 2 - 5.07 |
| 原发肿瘤n (%) | |
| 肺 | 22日(44.9) |
| 乳房 | 13 (26.5) |
| 结肠 | 5 (10.2) |
| 碾压混凝土 | 4 (8.2) |
| 黑素瘤 | 2 (4.1) |
| 其他 | 3 (6.1) |
| LPFM位置，n (%) | |
| Rt小脑半球 | 22日(43.1) |
| 是小脑半球 | 21日(41.2) |
| 小脑蚓体 | 8 (15.7) |
| LPFM处方剂量，Gy | |
| 中位数 | 18 |
| 范围 | 12 - 24 |
| LPFM的一致性指数 | |
| 中位数 | 1.497 |
| 范围 | 1.115 - -2.495 |
| LPFM等剂量线，% | |
| 中位数 | 53 |
| 范围 | 53 - 73 |
LPFMs位于右小脑半球22例，左小脑半球21例，蚓部8例。17例(33.3%)为单一LPFMs, 32例(62.7%)为LPFMs伴其他后窝或幕上转移(STMs)。所有非lpfms和STMs均按照RTOG 90-05给药计划使用GKRS治疗，35这是我们学校的标准。2例患者有2例LPFMs: 1例在左小脑半球有2例LPFMs，另1例为双侧LPFMs。除小脑疾病外，31例(63.3%)有STMs，其中单次STM 10例(32.3%)，2次STM 11例(35.5%)，3次STM 5例(16.1%)，4次STM 2例(12.9%)，14次STM 1例(3.2%)。GKRS时无症状18例(36.73%)，无特异性体征或症状19例(38.77%)，有小脑疾病体征或症状12例(24.48%)(24.5%)。这些患者的临床表现总结在表2．
GKRS治疗时患者的临床表现
| 不。例数(%) | |
|---|---|
| 无症状的 | 18 (37) |
| 非特异性症状 | 19 (39) |
| 有症状的 | 12 (24) |
| 步态不平衡 | 8 (67) |
| 头疼 | 6 (50) |
| 恶心/呕吐 | 2 (17) |
| 构音障碍 | 1 (8) |
| 测距不准 | 6 (50) |
| Dysdiadochokinesia | 6 (50) |
由于这在我们机构最初是一种新方法，我们更加谨慎，作为标准做法，我们收治患者48小时，以监测脑积水的体征和症状。在观察期间，没有患者需要任何临时或永久性的手术干预或脑脊液分流手术。诊断时中位肿瘤、PTE和第四脑室容积为4.96 cm3.(范围1.4-21.1厘米3.)， 14.98厘米3.(范围0.6-71.8厘米3.)和1.23厘米3.(范围0.3-3.2厘米3.),分别。为了进行统计分析，在有多个LPFMs的患者中，通过结合每个患者的后窝肿瘤及其伴发PTE计算总肿瘤负荷和PTE负荷。诊断时肿瘤加PTE的中位体积为19.61 cm3.(范围2.88-91.28厘米3.）.
在第一次随访时(中位数8.1周，范围6-12周)，47个病灶合并肿瘤和PTE体积下降(92.15%)，4个病灶合并肿瘤和PTE体积增加(7.84%)。中位肿瘤体积为2.05 cm3.(范围0.20-15.79厘米3.)，中位PTE为3.27 cm3.(范围0.01-46.34厘米3.)，第四脑室容积中位为1.77 cm3.(范围0.49-4.09厘米3.）.中位肿瘤体积下降58.66%(范围−96.95%至+48.69%，p < 0.001)，中位PTE下降78.10%(范围−99.92%至+198.35%，p < 0.001)，第四脑室增加24.97%(范围−37.96%至+545.6%，p < 0.001) (图2）.中位随访时间为7.3个月(范围1.6-57.2个月)。第一次随访时局部控制率为98.1%(76.5%下降，21.6%保持稳定，1.9%进展)。本系列患者随访期间均无轻脑膜疾病的放射学证据。研究人群诊断时的中位KPS评分为90(范围60-90)。49例患者中有27例(55.1%)KPS评分为90;KPS评分为80分的患者12例(24.49%)，70分的患者9例(18.37%)，60分的患者1例(2.04%)。第一次随访时，6例患者的总体KPS评分改善(12.24%)，36例患者的总体KPS评分不变(73.46%)，7例患者的总体KPS评分下降(14.28%)。在KPS评分改善的6例患者中，5例患者的KPS评分提高了10分，1例患者的KPS评分提高了20分。在7例KPS评分下降的患者中，6例患者的KPS评分下降了10分，另1例患者的KPS评分下降了40分(这是由于全身性疾病的进展)。 Overall, there was no statistically significant change in KPS score (p = 0.80) at follow-up. The median OS was 8.36 months, which was plotted on a Kaplan-Meier curve (图3）.在最后的随访中(中位数7.3个月)，我们观察到中位数肿瘤体积(71.33%，范围为−99.66%至+128.38%)和PTE体积(79.96%，范围为−99.97%至+199.04%)显著下降，第四脑室体积(38.20%，范围为−41.14%至+655.08%)增加(图4）.
瀑布图显示第一次随访时肿瘤、PTE和第四脑室容积的变化。中位肿瘤体积下降58.66%(范围- 96.95%至+48.69%，p < 0.001)，中位PTE下降78.10%(范围- 99.92%至+198.35%，p < 0.001)，第四脑室增加24.97%(范围- 37.96%至+545.6%，p < 0.001)。*抗辐射肿瘤:三阴性乳腺癌，RCC，黑色素瘤和结肠癌。在第一次随访(p = 0.058)或最后一次随访(p = 0.11)时，放射抵抗肿瘤与放射敏感肿瘤的缓解率无统计学差异。
接受GKRS的LPFMs患者的总体生存Kaplan-Meier曲线。
显示肿瘤变化的箱形图(一个)， pte (B)和第四脑室(C)在第一次随访(中位数8.1周)和最后一次随访(中位数7.3个月)的量。
在GKRS前后及每次后续随访时详细记录临床症状。患者被分为具有小脑症状的患者、无症状患者和具有非特异性神经系统症状的患者，如全身无力、偶尔头痛和与治疗相关的神经病变。在第一次随访(6 - 12周)中，12例出现小脑症状的患者中有6例出现临床改善，5例保持不变，1例恶化(出现新发非特异性症状，被认为是继发于全身疾病进展)。在非特异性症状组的19例患者中，有1例在第一次随访时出现了新发作的小脑症状。总体而言，49例患者中有3例(6%)在首次随访时神经症状恶化。本系列患者在诊断时和第一次随访时，根据临床和放射学评估(由正常额角与内径比[额角/内径比]证明)，均无脑积水的证据(p = 0.11) (图5）.GKRS后，47例患者接受逐渐减少的类固醇剂量，其中14例(29.79%)需要在我们典型的类固醇逐渐减少方案(最多4周内逐渐减少)之外使用类固醇。诊断时肿瘤变化与PTE体积之间无统计学意义(p = 0.40)，在第一次随访时，更长时间使用类固醇与常规减少剂量类固醇相比，有5例患者出现类固醇相关并发症;其中3例已存在的II型糖尿病恶化，2例出现类固醇肌病和库欣样特征，伴体重增加和面部浮肿。gkrs后无患者需要贝伐单抗(抗血管内皮生长因子)治疗肿瘤相关水肿;然而，1例患者需要贝伐单抗作为原发性肿瘤治疗的辅助药物。
gkrs前后内表间额角最大宽度(FH)与内径(ID)比值的变化，表明第一次随访时侧角大小无统计学意义(p = 0.11)增加。
在GKRS后第一次随访中，如果病变大小增加，则使用放射学和/或病理信息来区分进展和放射性坏死。具体而言，灌注MRI上先前增大的病变稳定或缩小和/或脑血容量减少被认为与放射性坏死有关，而质量持续增加和/或脑血容量增加被认为是进展。3例患者(6.1%)出现症状性放射性坏死。3例患者中1例在GKRS后14个月接受激光间质热治疗，2例患者在GKRS后23个月接受贝伐单抗治疗并需要脑室-腹腔分流术，3例患者在GKRS后15个月出现症状性放射性坏死，仅使用类固醇治疗。另外2例患者无症状性放射性坏死，无需治疗。2例患者在随访期间出现了新的小脑转移，并接受了GKRS治疗。
讨论
脑转移被认为是系统恶性肿瘤的晚期，由于许多潜在的并发症，特别是如果病变位于后窝，大脑转移的治疗仍然具有挑战性。1，6，7，12目前有许多治疗后窝转移的选择，包括手术、WBRT和GKRS，或单独或联合。2，3.，6，8，16然而，对于脑转移患者，需要综合考虑各种因素，如潜在的原发病理、病灶的位置、病灶的大小、患者的临床状况、全身性疾病的负担等，来决定合适的治疗方案。
在脑转移患者中，GKRS与手术相比的主要优势是侵入性更小，与明显的恢复时间无关，因此可以比开放手术干预后更早地进行全身治疗。在92例后颅窝转移患者的回顾性病例系列中，后颅窝转移患者的预后较差，中位OS为6个月，手术治疗未被发现是一个显著的预后因素。44此外，GKRS具有在同一时段治疗多个病变和治疗深部脑病变的潜力。7，8，20.，28，33此外，与手术相比，GKRS还被发现与低脑膜疾病的发病率相关，因此GKRS消除了与手术相关的潜在严重并发症，并导致相同的OS率和改善的初始性能状态。40
WBRT是另一种用于治疗脑转移患者的方式，特别是那些有多处病灶和不适合手术的患者。目前，在许多中心，放射手术已经取代WBRT成为治疗转移性病变的首选方式，因为人们担心接受WBRT的患者认知毒性增加，而SRS的肿瘤控制率更高。5，8，10，13，36，46在一项随机临床试验中，研究了单独使用SRS与SRS联合WBRT对脑转移患者认知功能的影响，单独使用SRS导致认知功能退化较少，且OS率无显著差异。8这些发现表明SRS单独可能是适合放射手术的脑转移患者的首选治疗方案。此外，与SRS相比，WBRT与随访时PTE恶化呈正相关，因此这些患者需要更长时间的类固醇治疗。18，27这些研究还表明，与WBRT相比，SRS在控制PTE方面是有效的。18，27
与其他治疗方式(如切除术)相比，SRS在大多数患者中显示出相当的局部肿瘤控制，并且减少了中断化疗以控制全身疾病的需要。5，8，29，37肿瘤控制是脑转移患者的重要转归指标;然而，控制相关的肿块效应对于治疗的安全性和改善继发于肿瘤和相关PTE的神经功能缺损很重要，因此对于提高患者的生活质量很重要。27，37由于缺乏关于SRS对LPFMs周围PTE影响的文献，我们的目的是研究其对在我们机构治疗的患者的影响。在肿瘤不局限于后窝的区域，观察到神经功能的改善与GKRS后PTE的降低有关。27，37，38在Mori等人的系列研究中，SRS后20例患者中有5例运动无力得到改善。23在他们研究的5例患者中，有3例患者在第一次随访时PTE有改善。23此外，随访时PTE控制较好的患者也有较长的生存期。18，27，37，38因此，PTE的有效管理与GKRS或SRS治疗后患者整体预后的改善相关。
PTE的管理可能在预防第四脑室受压导致脑积水的手术干预中发挥重要作用。30.枕下颅骨切除术，硬脑膜切开减压，然后分流脑脊液转流，与分流感染和/或需要翻修的功能障碍的显著风险相关，并导致漫长的恢复期，其中化疗必须延迟或推迟。30.，31此外，罕见的并发症，如颅外，腹腔播下肿瘤细胞通过脑室-腹腔分流导致恶性脑脊液腹水的形成，以及分流手术后立即瘤内出血，已被报道。19，21这些潜在的并发症可显著加剧患者的发病率、性能状况和整体临床结果，通过有效的PTE控制和GKRS第四脑室压迫的管理可以避免。
在以往的研究中，影响GKRS疗效和安全性的另一个因素是原发肿瘤的组织学。37，38Shuto等人研究了GKRS对280例大小不同的脑转移和原发性病变位于幕上和幕下隔室的脑转移及其周围PTE的控制作用。37他们的研究表明，与原发性肺和乳腺恶性肿瘤(非RCC)转移相关的PTE在初始诊断时较少发现，并且在随访MRI GKRS后比与RCC转移相关的PTE得到更好的控制。37在随后的一项研究中，对于最大直径为> 2cm且与广泛PTE相关的大型RCC转移患者，单独切除的效果与GKRS进行了比较。38在所有接受切除术的患者中，PTE得到改善，而接受GKRS的患者中只有63.8%的PTE得到控制。38基于这些观察，我们得出结论，RCC作为主要组织学是PTE控制的不良预后因素。37，38考虑到我们的研究系列中仅有4例RCC转移患者，其中1例PTE恶化，另外3例PTE在GKRS后第一次随访时下降，我们无法从局部肿瘤控制和PTE管理方面对GKRS在RCC转移患者中的有效性和安全性得出明确结论;这将需要更大的级数。
大剂量类固醇被广泛应用于GKRS后的药物治疗，以控制转移性病变的PTE。在现有文献中，使用类固醇控制PTE的结果存在矛盾。Pan等人观察到GKRS后接受类固醇治疗的患者PTE得到控制，而Shuto等人在随访MRI中证明类固醇治疗与PTE控制无关。27，37，38同样，在我们的研究中，我们也没有发现GKRS后使用类固醇与PTE控制之间的显著相关性。之前的研究表明，存在明显的水肿不影响肿瘤反应或临床结果，水肿的缓解与更好的生活质量有关，但与更长的生存期无关。27在我们的一系列伴有周围PTE的LPFMs中，我们发现病变的大小并不总是与临床症状的严重程度直接相关;因此，像GKRS这样在密切观察下执行的相对保守的方法是合理的。
虽然这项研究的结果令人鼓舞，但我们的分析受到回顾性研究设计、小样本量和各种肿瘤病理的限制，包括各种相对辐射敏感和辐射抵抗的肿瘤。此外，我们没有测试不符合纳入标准的患者与由于没有重复MRI和/或随访而未纳入的患者之间的差异，这可能会引入选择偏倚。我们认识到，虽然描述和回顾了有临床意义的数据，但考虑到该队列长期随访的可变性，临床结果的长期潜在差异没有被回顾。为了进一步分析GKRS在治疗大后窝转移和相关水肿中的作用，需要进行更多样本量的前瞻性研究，以调查与临床结果变化的相关性。最后，我们再怎么强调也不为过，这是一个精心挑选的患者群体;在病例选择过程中保持了严格的标准，这些病例在GKRS具有丰富经验的环境中进行。本组大多数患者只有轻微症状，有症状性脑积水、出血和存在脑干压迫相关症状的患者被及时排除。此外，在更大规模的前瞻性研究证实GKRS在LPFM中的安全性和有效性之前，在选择这种方法时应谨慎和明智地选择患者。
结论
在这项对LPFMs患者的回顾性分析中，GKRS在第一次治疗后随访和最终随访中均导致PTE和肿瘤大小有统计学意义上的降低，以及第四脑室大小的理想增加(所有p < 0.001)，且没有明显的治疗相关毒性。因此，GKRS单药治疗可被认为是LPFMs患者的潜在治疗选择，包括那些与显著PTE和第四脑室压迫/扭曲相关的病变。
披露的信息
穆罕默迪医生:蒙特里斯医疗公司的顾问。徐博士:蝶蛹生物疗法顾问。
作者的贡献
构思与设计:Angelov, Muhsen, Joshi。数据获取:Muhsen, Joshi, Lee, Thapa, Borghei-Razavi。数据分析和解释:Angelov, Muhsen, Joshi, Lee, Thapa。文章起草人:Angelov, Muhsen, Joshi, Lee, Thapa。批判性地修改文章:Angelov, Joshi, Borghei-Razavi, Jia, Barnett, Chao, Mohammadi, Suh。审阅提交的手稿版本:Angelov, Joshi, Chao, Mohammadi, Suh, Vogelbaum。代表所有作者:安杰洛夫批准了手稿的最终版本。统计分析:Muhsen, Joshi, Jia。行政/技术/物质支持:Angelov, Muhsen, Joshi, Barnett。研究指导:Angelov, Muhsen, Joshi。
补充信息
当前的关系
李医生:神经外科，巴罗神经研究所，凤凰城，亚利开云体育app官方网站下载入口桑那州。
