我ntracranial动脉瘤(IAs)发生在总人口的4%,但通常是无症状的,除非发生破裂。38对于未破裂的IAs,与治疗和后续结果相关的风险往往超过破裂的自然风险,因此确定患者特定的预测不稳定性的标准对治疗决策至关重要。近年来,高分辨率血管壁MRI (VWMRI)增强被用于评估IA壁病理,作为壁炎症的替代标记物,这是破裂的重要危险因素。24血流动力被认为在IA壁恶化中起关键作用,但很难通过目前的成像方式可靠地评估。
在过去的十年中,计算流体动力学(CFD)已经成为一种很有前途的工具,可以无创地评估IA壁暴露的血流动力学力,导致IA壁恶化,特别是壁剪应力(WSS),因此CFD可以用于研究动脉瘤病理生理学中涉及的潜在生物力学现象。6,39尽管CFD研究根据破裂状态回顾性地描述了数百个动脉瘤,但CFD的使用并非没有批评。人们对CFD建模的假设和不确定性持怀疑态度,20 - 22重建几何对成像方式的敏感性,13,16分割可变性,3.,34刚性墙的冲击,而不是柔韧的墙,1,9在WSS低或高是否与动脉瘤破裂相关的问题上存在分歧。6,39尽管存在这些争议,但CFD最近已经开始超越预测与破裂状态的关联,并通过组织学测量将WSS与壁炎症联系起来4,24和VWMRI。40
近年来,通过VWMRI测量的动脉瘤壁增强(AWE)已被证明是动脉瘤壁破裂倾向的标志。我们推测异常的血流动力学状况可能与AWE的存在有关。在这项研究中,我们调查了AWE和cfd衍生指标之间的可能相关性,以了解血流动力在动脉瘤壁退化中的作用。
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病人
本研究由大学医院机构审查委员会Düsseldorf批准(研究编号6186R)。2016年9月至2017年9月(1年),纳入22例患者,25例未破裂IAs。所有患者均在6周内同时进行DSA和VWMRI检查。根据临床表现(无蛛网膜下腔出血史,近期或过去无急性头痛)和影像学资料,认为IAs未破裂。
成像协议
VWMRI在3T MR扫描仪(西门子Magnetom Skyra)上获得,带有20通道头部线圈。该方案包括供应商提供的等距3D T1采样完善,应用程序优化对比,使用不同翻转角度演变(SPACE)涡轮自旋回波(TSE)序列,光谱衰减反演恢复(SPAIR)和血液抑制(视野179 × 230,重复时间/回波时间939/18 msec,矩阵200 × 256,空间分辨率0.9 × 0.9 × 0.9 mm),在加多多idol给药前后(0.2 ml/kg体重,最大20 ml;ProHance, Bracco Imaging)。“黑血”效应,即流动血液信号的抑制,是通过TSE序列中快速流动血液的正常流动空洞效应实现的,即在信号记录之前,被激发的分子离开成像平面。为了进一步减少伪影,甚至抑制血流缓慢的信号,使用一对非选择性和选择性反转射频脉冲进一步衰减血流信号。原则上,成像是优化的,因此流入的血液没有横向磁化,因此在读数过程中没有产生信号。该序列的扫描时间为7分55秒。
数字减影血管造影术
所有研究参与者都获得了诊断、临床和双平面手术的知情同意。在手动注射8- 10ml的对比增强剂(Accupaque 300 mg J/ml, GE Healthcare)时,行DSA并获得标准投影(后-前、侧、斜)。前循环获得三维旋转血管造影(88 kV, 200 mAs, 180°,旋转时间4.1秒,122张图像,整个旋转过程中手动注射20 ml造影剂),后循环根据需要获得三维旋转血管造影。
VWMRI分析
两名读者(R.M. 8岁,B.T.有20年血管神经成像经验)独立审阅了这些图像,他们确定了钆VWMRI后是否存在完全或部分AWE。通过增强前和增强后的三维VWMRI获得多平面斜重建,并在共配准后进行分析。如果两个读者之间有分歧,通过联合审查和讨论案例达成共识。
形态学参数
形态学参数的定义和计算,如以前的报道。10,12简单地说,动脉瘤的大小定义为动脉瘤圆顶的最大直径,长径比(AR)定义为动脉瘤圆顶高度与颈部宽度的比值,其中高度是从颈部到圆顶尖端的最长尺寸,宽度垂直于圆顶高度测量。大小比(SR)是测量动脉瘤大小与母动脉平均直径的比率。瓶颈因子(BNF)定义为圆顶与颈部宽度之比,高宽参数(HW)定义为动脉瘤高宽之比。12为了定性地测量动脉瘤的形状,计算非球形指数(NSI),如前所述。10两名观察员,一名神经外科医生(A.K.P.)和一名神经放射学家(B.T.),各自独立进行了分析,两人都有超过18年的临床经验。观察者之间的差异很小,因此没有对该变量进行进一步的统计分析。
CFD建模
DSA图像被分割和重建成三维模型使用开源血管建模工具包(http://www.vmtk.org).在动脉瘤囊中生成的可变密度体积网格密度最高,其中四面体边长平均为0.12 mm,先前通过320倍网格细化研究来精确模拟IA血流动力学。22四面体单元的数量平均为410万个,从130万到870万个不等,反映了计算流体动力学模型域的IA大小和范围的变化。
有代表性的老年人颈内动脉(ICA)血流波形形态14将平均周期平均截面速度缩放为0.27 m/sec,应用于ICA进气道。所得的ICA平均流速为4.7 ml/秒,与体内测量的4.3±0.8 ml/秒的流速相当。41对于大脑中动脉(MCA)和前交通动脉(AComA)动脉瘤,由于从颈段到海绵状段的传输,入口血流波形被抑制了10%。在ICA进口处施加完全发达的Womersley剖面,并根据面积对出口段进行流量划分。
使用最小耗散和节能求解器进行CFD模拟,32先前验证和验证,以准确模拟动脉瘤流2,22以及一般的心血管流量。18我们假设墙壁坚硬,血液粘度为0.0035米2/秒,血密度1060 kg/m3..所有模拟均进行3个周期,每个心脏周期10,000时间步,最后一个周期用于后处理。对于所有情况,我们计算了以下变量的sac平均值:时间和sac平均值WSS,振荡剪切指数(OSI)和频谱功率指数(SPI),这是最近引入的用于量化高频流动不稳定性的指标。19由于CFD建模假设,WSS可能存在不确定性,因此我们将WSS归一化为母动脉WSS (WSS*),以抑制这些影响。
VWMRI增强图像配准与定量
CFD模型使用内部基于地标的图像配准工具注册到对比后VWMRI。为了量化对比后VWMRI的AWE,我们将MRI信号强度(MRI- si)投影到CFD模型上,并根据图像体积的标称强度(图1).更具体地说,我们沿着一条正常于每个网格节点的线量化了MRI-SI。然后沿直线长度取MRI-SI平均值,归一化至整个VWMRI体积的平均MRI-SI (MRI-SI因子[MRI-SIF])。如在图1 c, MRI-SIF最大值对应于VWMRI后显示显著AWE的区域。与血流动力学参数类似,我们计算囊平均MRI-SIF作为AWE的定量测量。此外,我们计算了囊内低、中、高动脉瘤WSS区域的MRI-SIF,分别定义为载瘤动脉WSS < 10%、10% - 30%和> 30%的区域。
统计分析
AWE与非AWE IA组差异的单因素分析
由于只有25个观测值,因此进行夏皮罗-威尔克检验以确定参数是否正态分布。对于非正态分布的参数,通过适当的非线性变换(平方根或自然对数)实现正态化。在随后的分析中,使用p值最高(最可能是正态分布的)的参数形式(即原始参数或其变换)。采用双侧独立Student t检验评估观察到的平均差异的统计学意义,p值< 0.05为有统计学意义。名义变量(高血压、性别、位置、吸烟、高脂血症、糖尿病和动脉瘤侧)的频率比使用Fisher精确检验进行比较。
显著变量的多元逻辑回归
在单因素分析中发现显著性(p < 0.05)的参数进一步用logistic回归来预测AWE。基于单变量t检验的p值正向选择潜在的预测变量。p > 0.1的变量被丢弃。其余变量按p值升序排列,从p值最低的变量开始依次引入多元模型。每一步都检验赤池信息准则(AIC)和系数的显著性。基于原始的、未转换变量的预测模型也被开发出来。评估了两种模型的准确性和AUC(受试者工作特征曲线下面积)。最后,使用1000个重采样进行自举,对两个模型进行内部验证和校准。
AWE组MRI-SIF与WSS的相关性
计算低、中、高wss *区域的MRI-SIF sac平均均值和标准差。AWE组MRI-SIF与WSS*的关系采用线性相关和Pearson卡方检验。
结果
定性血流动力学特征
22例患者共可见25个未破裂的动脉瘤,其中9个动脉瘤表现为AWE, 16个未表现为AWE。表1显示患者临床特征和IA位置,未发现与AWE相关(所有p值> 0.05)。图2显示了WSS和OSI地图,以及增强前和增强后的图像,从低到高排列WSS。这些定性图表明,与无AWE组相比,AWE组的IAs尺寸更大,WSS更低。此外,具有最低WSS的IAs似乎具有显著的AWE,特别是在P4阿科马,P5MCA和P5阿科马。
研究队列的人口学信息
参数 | 敬畏 | 没有敬畏 | p值 |
---|---|---|---|
平均年龄(年) | 50.8 | 56.7 | 0.29 |
高血压 | 50% | 63% | 0.99 |
性 | 1 | ||
女 | 4 | 8 | |
男性 | 4 | 3. | |
IA位置 | |||
MCA | 3. | 11 | 0.12 |
阿科马 | 5 | 5 | 0.4 |
PComA | 1 | 0 | 0.36 |
总计 | 9 | 16 | 0.12 |
吸烟 | 33% | 44% | 0.69 |
高脂血症 | 11% | 13% | 0.88 |
糖尿病 | 0% | 0% | NA |
IA的一面 | |||
左 | 1 | 4 | |
正确的 | 3. | 6 | |
这两个 | 0 | 1 |
NA =不适用。
除非另有说明,数值以患者数量或百分比表示。
AWE组与非AWE组差异的单因素分析
形态学和血流动力学因素的单因素分析结果总结于表2.血流动力学因素方面,AWE组WSS (3.88 vs 11.69 Pa, p = 0.00287)、WSS* (0.33 vs 0.90, p < 0.001)、平均流速(0.13 vs 0.27 m/sec, p = 0.00287)显著降低,OSI (0.04 vs 0.03, p = 0.0694)、SPI (0.10 vs 0.12, p = 0.613)两组间差异无统计学意义。形态学因素中,AWE组IAs的圆顶尺寸较大(7.22 vs 3.61 mm, p = 0.00462), SR较大(4.26 vs 2.33, p = 0.0251)。其他形态学因素AR (1.65 vs 1.48, p = 0.613)、BNF (1.48 vs 1.43, p = 0.926)、HWR (1.10 vs 0.92, p = 0.0698)、NSI (0.13 vs 0.06, p = 0.0695)在AWE组与无AWE组间差异无统计学意义。
AWE组和非AWE组所有参数的单变量统计分析结果
参数 | AWE (n = 9) | 无AWE (n = 16) | p值 |
---|---|---|---|
血液动力学 | |||
WSS (Pa) | 3.88±3.09 | 11.69±6.15 | 0.00287 |
WSS * | 0.33±0.20 | 0.90±0.43 | 0.000071 |
OSI | 0.04±0.03 | 0.03±0.02 | 0.0694 |
SPI | 0.10±0.10 | 0.12±0.08 | 0.613 |
平均速度(米/秒) | 0.13±0.07 | 0.27±0.09 | 0.00287 |
IA形态 | |||
大小(毫米) | 7.22±3.63 | 3.61±1.24 | 0.00462 |
基于“增大化现实”技术 | 1.65±0.68 | 1.48±0.49 | 0.613 |
老 | 4.26±2.42 | 2.33±0.81 | 0.0251 |
BNF | 1.48±0.73 | 1.43±0.46 | 0.926 |
HW | 1.10±0.23 | 0.92±0.17 | 0.0698 |
NSI | 0.13±0.08 | 0.06±0.03 | 0.0695 |
除非另有说明,数值以平均值±标准差表示。以加粗字体表示有统计学意义。
显著变量的多元逻辑回归
图3A及B显示了一个单变量logistic预测模型,仅使用WSS的平方根作为AWE的预测因子,发现它与WSS*是一个显著的预测因子(p = 0.01, AIC = 22.7)。如图3 c,引入log(大小)将AIC降低到17.6,代价是使WSS的平方根变得不重要,只显示log(大小)的趋势(p = 0.078)。相比较而言,图3 d展示了一个依赖于原始的、未转换变量的预测模型,该模型被发现与非线性模型相似。
对两个模型的准确性和AUC进行了评估。如图3 e,单变量模型精度为0.84,训练数据的AUC为0.9。另一方面,二元模型,如图3 f, log(size)作为第二个预测因子,准确率为0.92,AUC为0.95。我们内部验证和校准这两个模型使用自举1000个重采样。单变量模型的准确性为0.78,双变量模型的准确性为0.84。对于这两个模型,Hosmer-Lemeshow检验显示模型预测和分组相对频率之间没有显著偏差(单变量和双变量模型分别p = 0.62和p = 0.98)。麦克费登R2值分别为0.43和0.64。
AWE组MRI-SIF与WSS的相关性
MRI-SIF最大区域与WSS低区域之间存在定性相关* (图4).特别地,我们观察到2例IAs在中表现出明显的局灶性增强图1,即P5AComA和P2AComA为IA泡。从图4我们注意到病灶增强位于气泡区域,有趣的是,也与动脉瘤圆顶上WSS*最低的位置重合。
如图5A和B,我们观察到MRI-SIF与WSS (r2= 0.23, p = 0.019),与WSS*呈正相关(r = 0.47, p = 0.041)。为了进一步探索这种联系,我们计算了低、中、高WSS区域的MRI-SIF *。wss *低、中、高区域的均数±标准差分别为0.063±0.027、0.18±0.020、0.56±0.16,对应的MRI-SIF值分别为1.41±0.61、1.17±0.28、1.15±0.31。如图5度,低WSS*区MRI-SIF值与中WSS*区(p = 0.018)和高WSS*区(p < 0.001)有统计学差异,而中WSS*区和高WSS*区MRI-SIF值差异无统计学意义(p = 0.085)。
讨论
我们使用VWMRI来研究未破裂心房梗塞的AWE与通常与破裂心房梗塞相关的血流动力学和形态学因素之间的关系。AWE的存在与形态学危险因素(特别是大小和SR)以及血液动力学因素(如WSS)相关,但只有WSS被发现是AWE的独立预测因素。
AWE与IA壁炎症的关系
壁炎症被认为是IA壁降解和破裂的关键因素。最近,Larsen等人对13例在IA切割手术前接受VWMRI的患者进行了组织学分析。245例患者表现出强烈的AWE,组织学分析显示,其中4例患者通过髓过氧化物酶染色发现炎症细胞浸润,1例患者出现新生血管。另一方面,其余无AWE的动脉瘤未表现出炎症细胞侵袭或新生血管的迹象;因此,AWE仅在存在炎症组织学征象时发生。brain等人证实了9例破裂和11例未破裂IAs手术中切除组织的血流动力学和组织学之间的关系。4这些作者发现,高WSS与壁炎症区域相关,低流量与失去壁细胞的壁变性相关,这两者都是不稳定的IAs的标志。
由于我们研究中的AWE组有低流量和WSS,壁细胞介导的炎症反应可能起作用。先前的研究表明,缺少壁平滑肌细胞的动脉瘤不能形成腔内血栓,这种情况可能随后导致炎症反应增加,从而导致严重的壁退化和动脉瘤生长和破裂。28另一方面,AWE可能不是结构变化和壁炎症的直接标志,而可能是与生长或其他可能导致IAs破裂的重塑过程相关的副现象,这也是合理的。
血流动力学与动脉瘤重塑的关系
大多数将WSS与IA破裂联系起来的证据来自回顾性CFD研究,这些研究比较了未破裂与已破裂IAs的血流动力学。特别是,两项大型回顾性CFD研究独立发现了低WSS39(n = 119例)和高WSS6(n = 210例患者)与破裂状态相关。虽然有其他关于WSS与破裂关系的研究,但这两项开创性的研究强调了动脉瘤文献中持续存在的争议:高WSS还是低WSS更有害?已经提出了一个统一的假设,即低WSS和高WSS都可能通过不同的机械生物学途径导致动脉瘤不稳定。31
为了研究这一假设,brain等人最近证明,动脉粥样硬化和增生性壁的视觉特征区域倾向于局灶性低流量和WSS,而薄壁区域则有高WSS。5在我们的研究中,我们发现AWE发生在局灶性低WSS的位置,如图图2.特别是2个表现出明显和局灶性增强的IAs (P5AComA和P2AComA)与IA囊上WSS最低的位置重合,有趣的是,也是有水泡的动脉瘤。由于气泡区域往往有缓慢的再循环流动,17根据brainal等人的研究结果,这2个IAs可能存在动脉粥样硬化和增厚壁。5虽然先前的研究表明,出现动脉粥样硬化和增生性的IA壁更厚,但这一特征并不一定意味着这些区域在机械上更强,不容易破裂。正如brainal等人提出的,5这些低wss区域的壁结构可能退化,导致IA壁整体变弱。
动脉瘤壁增强在破裂风险评估中的应用
近年来,VWMRI已用于IAs患者,VWMRI上的AWE被认为是动脉瘤壁炎症的标志,因此动脉瘤壁减弱。Matouk等人在5 / 5的破裂动脉瘤中发现了AWE。30.同样,Nagahata等人调查了61例破裂和83例未破裂的腹股沟,发现98.4%的破裂腹股沟有强烈或微弱的AWE迹象,而未破裂腹股沟只有18.1%。33区分强增强和弱增强是一个主观的过程,因此Wang等人定量测量了IA壁、体和颈部在对比前后图像上的增强比,以61.5%的阈值区分破裂和未破裂的IA。36然而,诸如造影剂泄漏或停滞以及术后放射学特征的改变等问题可能限制了这些研究对破裂风险评估的适用性。
Edjlali等人将重点放在未破裂的动脉瘤上,并前瞻性地发现,在31个不稳定且有症状的动脉瘤中,87%存在AWE,而在77个稳定动脉瘤中,仅28.5%存在AWE。11在108例患者中,46%显示AWE,这与本研究中显示AWE的25例IAs中的36%相当。最近,Lv等人也关注了未破裂的IAs,并发现AWE的存在与传统的破裂相关风险因素有关,如更大的尺寸和不规则的形状,这些发现与本研究一致。27这些发现表明AWE可能是一种潜在的患者特异性生物标志物,可能是IA破裂的常规危险因素的补充。
形态与破裂风险评估的关系
临床上应用最广泛的破裂风险评估方法是由国际未破裂颅内动脉瘤研究(ISUIA)建立的DSA测量动脉瘤大小。38然而,基于大小的ISUIA标准的一个主要缺点是小动脉瘤仍然可能破裂。Juvela等人的研究表明,37%的患者患有直径小于5mm的IAs,15在ISUIA 1级(最低风险评分)内,定义为IA尺寸< 7毫米。事实上,Korja等人发现,在118例未破裂IAs患者的终身随访中,19%在破裂时小于7 mm。23Maslehaty等人在破裂的镜像动脉瘤中也有类似的发现,破裂动脉瘤的平均大小为7mm。29在我们的研究中,尽管AWE组的IA平均大小为7.22 mm,但显示AWE的9个IA中有4个小于7 mm,尽管显示AWE,但仍属于ISUIA低风险类别。
IA大小与AWE存在之间的显著相关性已被一些作者报道。Liu等人特别发现动脉瘤大小是AWE的独立预测因素。25这些作者发现36个> 7 mm的IAs中83%有AWE,而25个< 7 mm的IAs中只有12%有AWE。我们同样发现所有> - 7 mm的IAs都有AWE,只有25%的< 7 mm的IAs有AWE。在我们的AWE组中,较小的IAs的较高患病率可能是由于样本量小;然而,这些发现表明AWE可能提供关于动脉瘤不稳定性的额外信息,而不是大小,因此可能是改进当前评估破裂风险标准的潜在指标。
基于形状的指标已被证明比单独的尺寸更能预测破裂风险。有趣的是,我们没有发现AR在统计上是AWE的显著预测因子。先前的研究表明AR是评估破裂风险的潜在指标;37然而,研究结果并不是明确的39并基于回顾性数据。另一方面,最近一项对93例患者的纵向研究表明,在生长型动脉瘤与稳定型动脉瘤之间,即使动脉瘤按大小(< 3,3 - 5,5 - 7或> 7 mm)或位置分离,AR也没有显示出任何意义。8在我们的研究中,NSI和SR这两个参数在检测管壁增强的动脉瘤时显示出显著性或有显著性趋势。
IAs的位置先前被认为是破裂的危险因素。ISUIA研究结果提示后循环动脉瘤破裂风险最高,而ICA和MCA动脉瘤破裂风险均为低至中等。38虽然我们没有评估特定位置的数量,但血流动力学是否基于位置而变化尚不清楚。特别是,Chien等人发现MCA的WSS高于后交通动脉(PComA),7而Varble等在MCA和PComA动脉瘤中没有发现血流动力学差异。35
临床意义
随着未破裂IAs的偶然发现数量的增加,针对患者的破裂风险评估变得越来越重要。最近的工作主要集中在VWMRI;11,30.然而,由于禁忌症,这种成像技术在标准的临床护理中是不可用的。另一方面,cfd衍生的血流动力学因子,如WSS和OSI,已显示出用于动脉瘤破裂风险评估的前景。我们的研究表明,低WSS是AWE的独立预测因子,因此可以作为一种替代措施来识别需要立即治疗的高风险动脉瘤。
我们还提供了定量证据,证明VWMRI上的AWE可以用基于cfd的血流动力学因子来增强,以研究血管壁的退化状态。虽然我们没有根据组织学数据对AWE进行验证,但文献中有足够的证据表明AWE是IA壁变性的标志,11,24,30.因此,基于cfd的血流动力学因子可以通过纵向跟踪未接受治疗的患者,为研究体内动脉瘤壁重塑提供定量措施。
虽然较大的动脉瘤大小与破裂高度相关,但25%的小动脉瘤也会破裂。为了开发改进的小动脉瘤预测标记物,包含我们提出的参数的精简模型,MRI-SIF和WSS,可以更好地评估小动脉瘤的破裂风险。
限制
目前研究的一个关键局限性是样本量小。虽然我们已经发现低WSS与AWE存在之间的相关性,但需要更大的样本量和放射随访来确定血流动力学作为AWE和破裂风险的生物标志物的有效性。虽然先前的研究已经发现AWE存在于伴有壁面炎症的IAs中,但我们的研究中没有AWE患者的组织学数据,因此无法研究壁面病理与血流动力学因素的直接关联。最后,我们在CFD模型中进行了常规假设,如刚性壁、牛顿流变性和充分发展的流入。这些都是人们普遍接受的假设,它们的影响现在已被充分证明是相对次要的。
结论
我们的结果表明,在我们未破裂的IA队列中,AWE的存在与常规的血流动力学和形态学因素有关。动脉瘤大小和SR较大的动脉瘤更容易发生AWE。然而,只有低WSS是AWE的独立预测因素。我们的结果支持了以下假设:AWE组低WSS可能表明生长和重塑过程可能导致此类动脉瘤破裂;但是,两者之间的因果关系无法确定。VWMRI可增强以cfd为基础的血流动力学因子,以评估患者特异性危险因素。
致谢
计算是在SciNet高性能计算联盟的GPC超级计算机上进行的。26SciNet由加拿大创新基金会、安大略省政府、安大略省卓越研究基金和多伦多大学赞助。m.o.k感谢加拿大自然科学与工程研究委员会的博士后奖学金资助。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:均为作者。数据采集:全部作者。数据分析和解释:均为作者。文章起草人:所有作者。批判性地修改文章:所有作者。审稿版本:所有作者。批准了手稿的最终版本代表所有作者:可汗。统计分析:均为作者。行政/技术/物质支持:所有作者。研究指导:所有作者。