米ultiple1型内分泌瘤变(MEN1)是一种常染色体显性疾病，归因于肿瘤抑制因子的种系致病变异menin基因位于11q13。1临床表现为原发性甲状旁腺功能亢进;胰腺、十二指肠、胸腺和支气管的神经内分泌肿瘤;肾上腺肿瘤;还有垂体瘤。2MEN1死亡率最高的是转移性胰腺和胸部神经内分泌肿瘤，3.垂体受累仍然是发病的重要原因。4，5因此，已经发表了几篇报告，旨在分类MEN1患者垂体疾病的发病率、临床特征、病理和治疗。4 - 12
在普通人群的功能性垂体肿瘤中，催乳素瘤是最常见的类型，约占此类肿瘤的40%。13在men1相关的垂体腺瘤中，分泌激素模式是否有显著差异尚不清楚。许多研究表明，在MEN1的情况下，产生催乳素(PRL)的肿瘤占优势。5，6，9，11
多巴胺激动剂治疗催乳素瘤的临床成功，加上大型催乳素瘤手术治愈的概率低，限制了这些病例的手术干预适应症。在假定的散发性肿瘤中，手术治疗泌乳素瘤仅限于持续高泌乳素血症或在最大药物治疗的情况下肿块效应恶化的患者，或那些对多巴胺激动剂有无法忍受的不良反应的患者。9，14，15因此，与不需要手术的肿瘤相比，需要手术的肿瘤的病理生理学可能存在根本差异，这种细微差别可能扩展到在MEN1环境下产生的肿瘤。这一问题在文献中还没有被专门讨论，仅限于对需要切除垂体瘤的MEN1患者进行分析。
尽管先前有关于MEN1脑垂体疾病的研究，但很少有评估无症状脑垂体腺瘤患者的结果，也没有分析肿瘤进展的概率和手术干预的可能性。
MEN1综合征患者护理的另一个有争议的方面是确定适当的监测水平和性质。虽然疾病过程的性质是随着时间的推移在多个器官系统中发展病变，但这种进展的时间并没有很好地描述。
本研究的目的是在单一机构中描述在MEN1背景下发生的垂体肿瘤，包括无症状腺瘤患者，并描述其结果。我们还报告了一项关于MEN1患者病变发生时间和进展的新发现，这可能有助于疾病监测。
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这项研究得到了我们机构审查委员会的批准。前瞻性收集的与我们机构的电子病历相关联的内部数据库用于识别1970年至2017年间在我们机构治疗的MEN1临床诊断患者。如果患者的肿瘤起源于3个主要的MEN1相关组织(垂体、甲状旁腺或胰腺)中的至少2个，则被认为患有MEN1;如果他们有任何单一的主要肿瘤和一级亲属受该综合征影响;或者他们是否有种系失活MEN1基因致病性变异，根据公认的指导方针。16记录了患者的人口统计学、肿瘤特征、治疗策略和结果。
内分泌学、眼科和放射学评估
所有患者术前均进行了基线激素评估，并与内分泌科和神经眼科团队合作进行了功能性腺瘤检查。无功能垂体微腺瘤(< 1 cm)患者每2-3年随访一次MRI，每年检测PRL和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平。对于无功能大腺瘤(> 1 cm)或经蝶窦切除的患者，随访包括每年MRI和PRL、IGF-1、游离T4、皮质醇和性腺类固醇测量。只有当腺瘤接触到视器官时才进行视野随访。当随访MRI显示肿瘤显著增长时，肿瘤进展被定义。
新诊断为MEN1的患者每年进行血钙、胰腺神经内分泌肿瘤标志物(胃泌素、胰高血糖素、胰腺多肽和色粒蛋白A)和垂体肿瘤标志物(PRL和IGF-1)的随访，每2 - 3年进行垂体定向头部MRI，每1-2年进行胰腺CT或内镜超声成像(年轻时每年一次，老年时每2年一次)，每5年进行胸部CT。
缓解标准
在分泌腺瘤中，使用现代标准确定缓解:在生长激素(GH)分泌肿瘤患者中，IGF-1水平在年龄调整的正常范围内，并且随机GH测量的GH水平低于1.0 μg/L;17库欣病患者在肿瘤选择性切除后7天内晨血皮质醇≤5 μg/dl或尿游离皮质醇< 10 ~ 20 μg/dl。18术后2年每3-6个月评估一次尿游离皮质醇水平和/或唾液皮质醇水平，此后每年评估一次以排除复发。患有PRL分泌肿瘤的患者，如果他们的血浆PRL水平恢复正常，没有可见的放射肿瘤残余，并且不需要多巴胺激动剂治疗，则被认为处于缓解状态。
催乳素瘤患者手术干预的指征包括药物不耐受、肿瘤耐药和患者偏好。
统计分析
连续数据以中位数表示，范围和分类变量以百分比表示。连续变量采用Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验。肿瘤发生时间定义为从出生日期到肿瘤诊断日期的时间。初始肿瘤和后续肿瘤之间的中位延迟被定义为从诊断第一个肿瘤到诊断后续病变的时间。使用Kaplan-Meier分析来估计发展结局的比率(即，到第一个肿瘤的时间，到垂体肿瘤的时间，中位延迟)。用log-rank检验检验肿瘤发生时间的性别差异。Cox比例风险模型用于评估危险因素与肿瘤诊断时间的相关性。采用Logistic回归方法确定MEN1基因检测阳性的独立危险因素。对于所有分析，p < 0.05被认为有统计学意义。所有分析均使用SAS版本9.3 (SAS Institute)进行。
结果
病人的人口统计
纳入了268例MEN1患者。其中女性158例(59%)，男性110例(41%)。基因测试即生殖系突变101例(37.7%)，阳性90例(89.1%)。其余患者符合MEN1的临床诊断标准如下:103例(38.4%)患者有阳性家族史并伴有至少1个典型肿瘤;75例(28%)患者无家族史，但至少有2例men1相关肿瘤。表1总结研究中患者所符合的诊断标准。
268例MEN1患者的诊断标准
| Menin突变 | 家族病史 | 垂体瘤 | 甲状旁腺肿瘤 | Enteropancreatic肿瘤 | 不。Pts (%) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| − | + | + | − | − | 1 (0.4) | |
| − | + | − | + | − | 16 (6) | |
| Hx MEN1家族患者和MEN1相关肿瘤的发生 | − | + | − | − | + | 4 (1.4) |
| − | + | + | + | − | 5 (1.9) | |
| − | + | − | + | + | 35 (13.1) | |
| − | + | + | − | + | 3 (1.1) | |
| − | + | + | + | + | 39 (14.5) | |
| 总计 | 103 (38.4) | |||||
| − | − | + | + | − | 17 (6.3) | |
| ≥2例原发性MEN1相关肿瘤，无Hx MEN1家族 | − | − | − | + | + | 29 (10.8) |
| − | − | + | − | + | 4 (1.5) | |
| − | − | + | + | + | 25 (9.3) | |
| 总计 | 75 (28) | |||||
| + | + /− | + | − | − | 6 (2.2) | |
| + | + /− | − | + | − | 9 (3.6) | |
| + | + /− | − | − | + | 4 (1.4) | |
| + | + /− | + | + | − | 9 (3.4) | |
| 不。的PTS w/menin基因突变 | + | + /− | − | + | + | 27日(10) |
| + | + /− | + | − | + | 3 (1.1) | |
| + | + /− | + | + | + | 27日(10) | |
| + | + /− | − | − | − | 5 (1.9) | |
| 总计 | 90 (33.6) |
相关的;Hx =历史;PTS =患者;+ =正;−=负;+/−=可能/可能没有家族史。
在这组MEN1患者中，我们遇到了139例(52%)垂体腺瘤患者。女性患病率高于男性(65% vs 35%， p < 0.005)。垂体腺瘤平均发病年龄36岁，发病年龄5 ~ 80岁。除垂体腺瘤外，还诊断出甲状旁腺瘤221例(82%)，肠胰肿瘤200例(74%)，肾上腺肿瘤52例(19%)，类癌30例(11%)。仅7例(5%)患者以垂体瘤为唯一肿瘤。这些数据总结在表2．
268例患者主要内分泌病变的分布情况
| 功能 | 女 | 男性 | 总计 |
|---|---|---|---|
| 队列中MEN1患者总数 | 158 | 110 | 268 |
| 家族Hx MEN1 | 86 | 77 | 163 |
| Menin存在基因突变 | 52 | 38 | 90 |
| MEN1诊断的中位年龄，年(范围) | 38 | 32.5 | 36 (3 - 83) |
| 诊断为垂体瘤 | 90 | 49 | 139 |
| 垂体肿瘤诊断的中位年龄，年(范围) | 35.5 | 36 | 36 (5 - 80) |
| 进行脑垂体手术 | 36 | 13 | 49 |
| 脑垂体手术年龄中位数，年龄(范围) | 36 | 32.5 | 37 (14 - 75) |
| 诊断为甲状旁腺瘤 | 141 | 97 | 238 |
| 甲状旁腺肿瘤诊断的中位年龄，年(范围) | 38 | 32 | 36 (6 - 83) |
| 甲状旁腺切除术 | 131 | 90 | 221 |
| 甲状旁腺切除术中位年龄，年(范围) | 35 | 32 | 33 (7 - 80) |
| 胰腺肿瘤诊断 | 121 | 79 | 200 |
| 胰腺肿瘤诊断的中位年龄，年(范围) | 40 | 30. | 40 (7 - 83) |
| 胰腺切除术 | 64 | 54 | 118 |
| 胰腺切除术中位年龄，年(范围) | 40.0 | 41 | 40 (7 - 74) |
| 肾上腺肿瘤诊断 | 30. | 22 | 52 |
| 肾上腺肿瘤诊断的中位年龄，年(范围) | 45.5 | 43.5 | 44.5 (17 - 77) |
| 肾上腺切除术 | 6 | 4 | 10 |
| 肾上腺切除术中位年龄，年(范围) | 51.5 | 49 | 50 (31 - 63) |
| 良性肿瘤的诊断 | 15 | 15 | 30. |
| 类癌诊断的中位年龄，年(范围) | 44 | 41 | 42 (21 - 68) |
| 良性肿瘤切除术 | 4 | 7 | 11 |
| 类癌切除的中位年龄，年龄(范围) | 57 | 48 | 52 (33 - 63) |
值表示患者的数量，除非另有说明。
垂体腺瘤特征
139例垂体腺瘤中79例(57%)为功能性垂体腺瘤，60例(43%)为非功能性垂体腺瘤。大腺瘤38例(27%)，微腺瘤101例(73%)。中位大腺瘤最大直径为17 mm(范围10-80 mm)。大腺瘤更有可能是症状性和局部侵袭性的，包括所有视力障碍患者(13例)，所有鞍上延伸肿瘤(14例)，16例肿瘤中15例(94%)显示海绵窦侵犯(Knosp等级III或IV) (p < 0.001)。PRL分泌腺瘤是最常见的功能性肿瘤(n = 60,76%)，其次是多激素(PH)分泌腺瘤(均分泌PRL和另一种激素;n = 9,11%)， gh分泌腺瘤(n = 6,8%)，促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌腺瘤(n = 4,5%)。ph分泌肿瘤体积大且局部具有侵袭性，7例(78%)大腺瘤，3例(33%)鞍上延伸，3例(33%)海绵窦侵犯，2例(22%)导致视觉缺陷。分泌ph的肿瘤比产生单一激素的肿瘤更有可能是大腺瘤(p = 0.047)。这些结果总结在表3．
139例MEN1合并垂体腺瘤患者的临床和人口学特征总结
| 性 | 大小 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 类型 | 不。Pts (%) | 男性 | 女 | 年龄、年＊ | 宏 | 微 | VS | CSI |
| NF | 60 (43.2) | 22日(36.7) | 38 (63.3) | 41 (5 - 80) | 10 (16.7) | 50 (83.3) | 3 (1.7) | 5 (8.3) |
| 光杆载荷 | 60 (43.2) | 19日(31.7) | 41 (68.3) | 30 (14 - 73) | 18 (30) | 42 (70) | 6 (10) | 6 (10) |
| PH值 | 9 (6.5) | 6 (66.7) | 3 (33.3) | 38 (15 - 62) | 7 (77.8) | 2 (22.2) | 2 (22.2) | 3 (33.3) |
| “大酒店” | 6 (4.3) | 2 (33.3) | 4 (66.7) | 47 (37 - 69) | 2 (33.3) | 4 (66.7) | 1 (16.7) | 1 (16.7) |
| ACTH | 4 (2.9) | 0 | 4 (100) | 32 (20-55) | 1 (25) | 3 (75) | 1 (25) | 1 (25) |
CSI =海绵窦侵犯(Knosp III或IV);宏观=大腺瘤;微=微腺瘤;NF =非功能性;VS =视觉症状。
诊断时的中位年龄(范围)。
治疗策略、结果和随访
49例患者(35%)行蝶窦切除术，90例患者(65%)接受多巴胺激动剂治疗或观察。49例患者中，13例(27%)为无功能腺瘤，36例(73%)为功能性腺瘤。在这49例患者中，手术是41例(84%)患者的一线治疗。8例(20%)为非功能性腺瘤，33例(80%)为功能性腺瘤:21例(64%)为prl分泌腺瘤，5例(15%)为ph分泌腺瘤，4例(12%)为gh分泌腺瘤，3例(9%)为acth分泌腺瘤。这41例患者的手术指征为存在视觉症状或海绵窦侵犯(24例(59%))，患者偏好(17例(41%)。3例(6%)功能性腺瘤患者多巴胺激动剂治疗失败，需要随后手术。在36例经蝶窦切除术的功能性腺瘤患者中，29例(81%)得到缓解。在未达到缓解的患者(n = 7,19%)中，3例(43%)有ph分泌，3例(43%)有prl分泌，1例(14%)有gh分泌腺瘤。行蝶窦切除术的功能性肿瘤患者的中位随访时间为18年(范围1-41年)。
在52例最初观察到无症状无功能垂体腺瘤的患者中，随访298例患者-年，只有5例(10%)进展到需要手术。手术的主要原因是肿瘤生长和靠近交叉，但这些患者均无视觉障碍或垂体功能障碍。这5例患者从诊断到手术的中位时间为99个月(范围2-291个月)。这些患者的Kaplan-Meier图如图所示图1．3例无功能腺瘤患者接受手术作为继发于视力损害的一线治疗。无功能腺瘤手术患者的中位随访时间为9年(范围1-37年)。
偶然发现的无功能腺瘤患者从检测到手术时间的Kaplan-Meier图。
10例患者(手术组9例，非手术组1例)肿瘤复发，需行分次放射治疗(20%)。后者患者有一个巨大的ph分泌肿瘤，选择多巴胺激动剂治疗。尽管接受了治疗，但肿瘤仍在进展，患者接受了放射治疗。其余观察或接受多巴胺激动剂治疗的患者不需要其他类型的辅助治疗。非手术患者的中位随访时间为7年(范围1-30年)。在随访期间，28例患者(20%)死亡(手术组16例，非手术组12例)。无一例死亡与垂体腺瘤相关。12例患者(9%)均为非手术组，失访。
MEN1特征的时间
男性和女性诊断第一例原发性MEN1肿瘤时的中位年龄分别为32.5岁(范围3-83岁)和38岁(范围6-74岁)(p = 0.17)。高钙血症可能出现较早，但未被正确诊断为MEN1。使用Kaplan-Meier和Cox分析来确定初始肿瘤和后续原发性肿瘤之间的中位延迟(表4)．甲状旁腺肿瘤通常最初出现，随后出现垂体、胰腺、肾上腺、类癌，然后是肾上腺肿瘤(p = 0.0037)。与此一致的是，如果最初的肿瘤是甲状旁腺肿瘤，第二次MEN1肿瘤的中位时间为14.6年，而在最初的胰腺病变后为11年(3-22年)，在最初的肾上腺肿瘤后为2.5年，在垂体肿瘤后为2.0年，在类癌肿瘤后仅为5个月(p = 0.0007)。
肿瘤发生时间
| 第一例肿瘤发生的中位年龄(年) | p值(对数秩) | |
|---|---|---|
| 按性别区分第1个肿瘤的时间 | 0.17 | |
| 女 | 38 | |
| 男性 | 32.5 | |
| 从肿瘤类型到第1个肿瘤的时间 | 0.0037 | |
| 甲状旁腺 | 31.5 | |
| 垂体 | 35.6 | |
| 胰腺 | 41.5 | |
| 肾上腺 | 49.3 | |
| 良性肿瘤 | 51.4 | |
| 第2个肿瘤的时间给第1个肿瘤类型 | 0.0007 | |
| 甲状旁腺 | 14.6 | |
| 垂体 | 2．0 | |
| 胰腺 | 11.4 | |
| 肾上腺 | 2.5 | |
| 良性肿瘤 | 0.39 |
讨论
我们机构先前的52例脑垂体肿瘤切除术的MEN1患者的病例系列显示，其倾向于产生PRL和gh的肿瘤，在肿瘤大小、侵袭性或年龄或性别等人口统计学因素方面没有显著差异。10在随后的一项大型多中心回顾性研究中，324例MEN1患者包括136例(42%)垂体疾病患者，62%分泌PRL, 9%分泌GH, 4%分泌ACTH, 10%分泌多激素。5这些百分比与我们研究中发现的接受手术的MEN1患者的数据一致。泌乳素瘤比其他类型的肿瘤更不可能是大腺瘤，并且在年轻时被诊断出来。这一发现再次与先前发表的报道一致，并可能反映了由于症状性闭经和溢乳而引起的催乳素瘤的早期临床关注。
在我们的MEN1队列中，大腺瘤的患病率(27%)低于Vergès和同事之前的报告(85%)。5然而，大腺瘤在鞍上延伸、侵入性和视力损害方面更具有侵袭性，因此更多地采用手术治疗。有趣的是，功能性PH肿瘤更有可能成为大腺瘤。目前尚不清楚这一发现是否代表PH肿瘤增殖指数的潜在增加，从而减少了起始和表现之间的滞后时间，降低了单个激素的血液水平，从而增加了临床检测的时间，和/或在多种激素调节异常综合征背景下，由于更细微的临床图像而延迟诊断。此外，鉴于Vergès等人的系列研究发表于1991年，MRI分辨率也可能在这段时间内有所提高，从而更容易识别较小的肿瘤。因此，本研究中大腺瘤从85%到27%的变化可以用检测偏倚来解释。
在我们的研究中，脑垂体疾病的患病率为52%，高于Marx等人报道的47%。19O 'Brien等人(43%)，10Vergès等(42%)，5de Laat等人(38%)，8Giusti等人(37%)，20.Wu等人(32%)，12Burgess等人(18%)，4特朗普等人(29.5%)。21然而，这一比例低于伊藤等人报道的58%。3.脑垂体疾病在22%的病例中是MEN1的第一表现，与以往报道的比例相似。9，22并发原发性甲状旁腺功能亢进症(82%)和肠胰腺(74%)神经内分泌肿瘤的发生率也与以往文献相似。5，8，12然而，再一次，考虑到用高分辨率MRI检测脑垂体内较小肿瘤的能力，这可能会影响这些数字，并证明向早期发现伴随疾病和改进监测的转变。MEN1的症状表现与以往文献相似，其中甲状旁腺功能亢进的症状表现最多。
伴有垂体腺瘤的MEN1患者中女性与男性比例的增加与先前对MEN1和非MEN1患者的研究中观察到的相似。5，8，10，13，23由于MEN1发生在躯体致病性变异的环境中，行为模式很可能是女性患者中表现增加的原因。虽然雌激素与垂体增生、乳酸菌复制和垂体腺瘤的发病机制有关，14催乳素瘤在男性和女性中发病率相似。
了解无症状无功能腺瘤的自然史对其治疗管理和随访很重要。24 - 26日在这项研究中，我们发现52例患者共随访298例患者年，只有5例肿瘤进展。因此，观察似乎是一个非常安全的策略。此外，这可能表明，在大多数患者中，任何无症状表现的垂体肿瘤的自然病史，无论有无MEN1，都可以安全地观察到。
在MEN1患者中确定适当的护理水平和监测性质一直是一个有争议的话题。目前MEN1患者管理的实践指南表明，症状前病变治疗可能有利于患者的预后。16在我们的系列研究中，甲状旁腺肿瘤在所有主要肿瘤中位年龄最低的时候发生，其他主要MEN1病变的发生遵循可预测的模式。最初的甲状旁腺病变最有可能依次为垂体、胰腺、肾上腺，最后是罕见的类癌。给定一种特定类型的初始肿瘤，疾病进展的特征模式可能对临床实践中的疾病监测具有重要意义，并可能有助于将临床资源瞄准最有可能发展的病变。这可能有助于早期发现和治疗。代表脑垂体肿瘤治疗的转变，本系列中相当数量的肿瘤目前正在监测中，我们计划在后续论文中报告我们的经验。
带有种系突变的MEN1检测适用于患有2种或2种以上原发性MEN1肿瘤类型的患者，已知MEN1突变携带者的所有一级亲属，以及患有可疑或不典型MEN1的患者(例如，多发性甲状旁腺肿瘤，胃泌瘤或多发性胰腺神经内分泌肿瘤)。16我们认为所有新诊断的脑垂体肿瘤患者都应进行MEN1筛查，但不应进行种系突变检测。相反，由于MEN1原发性甲状旁腺功能亢进的高外显率，应该测量血清钙。如果血清钙正常，患MEN1的风险很低。
限制
我们承认本研究的局限性，包括观察性回顾性单中心研究固有的局限性。然而，鉴于这种疾病的罕见性，这个大型的、单一机构的队列可以为临床医生提供有价值的指导。本研究的另一个局限性是缺乏无MEN1的垂体腺瘤患者的对照组来比较主要结果。
结论
发生在MEN1背景下的垂体瘤具有散发性垂体瘤的许多临床特征。对伴有MEN1的无功能无症状垂体腺瘤患者进行连续MRI观察似乎是一种安全的治疗策略。病变发展的有序进程可能潜在地允许临床医生管理活动性病变，同时积极地将临床注意力投入到最有可能在近期临床上变得明显的病变。这种策略有助于减轻患者和从业者的监测焦虑，提高治疗效率。
披露的信息
班科斯博士:科西普和HRA制药公司的顾问。
作者的贡献
概念与设计:Cohen-Cohen, Brown。数据获取:Cohen-Cohen, Wheeler, Singh Ospina。数据分析和解释:Cohen-Cohen, Brown, Himes, Singh Ospina。文章起草人:科恩-科恩。批判性地修改文章:海姆斯，拉夫，阿特金森，迈耶，班科斯，杨。审阅提交的手稿版本:范·冈佩尔，布朗，拉夫，阿特金森，迈耶，班科斯，杨。代表所有作者Van Gompel批准了手稿的最终版本。统计分析:Van Gompel, Brown, Himes, Wheeler, Major。行政/技术/物质支助:科恩-科恩公司。研究指导:Van Gompel。
