我ntraaxial脑瘤，如浸润性胶质瘤，经常在功能正常的区域观察到，1，2因此，在这些区域切除肿瘤会带来潜在的高风险，导致神经功能缺损，包括运动、语言和神经认知功能障碍。因此，为了保护这些神经功能，无论是低级别胶质瘤还是高级别胶质瘤，清醒手术和直接皮质电刺激都被认为是治疗功能功能区胶质瘤的金标准。3.，4清醒手术的目标是实现最大程度的肿瘤切除，同时进行精确的功能定位和可靠的连续监测，使用皮质和皮质下电刺激。3.
术中癫痫是清醒手术中最常见和危险的并发症之一。5，6由于不可靠的脑定位和不完全的肿瘤切除，术中癫痫发生率可能限制肿瘤切除。此外，术中癫痫发作可导致意识和氧合下降，需要插管，并在全身癫痫发作时头针滑动时损伤皮肤和颅骨。尽管术中癫痫发作不一定会导致严重和永久性的神经功能缺损，但它可能与神经系统发病率的增加有关，这是神经外科医生希望避免的。5，7
清醒手术前使用的抗癫痫药物对于术中癫痫发作的管理至关重要。5，6在清醒的脑作图过程中直接刺激皮质和切除肿瘤后，应开始抗癫痫药物管理。早期研究经常使用苯妥英在清醒开颅前控制癫痫发作。然而，苯妥英的不良反应率很高，约为15%。8，9因此，一些机构开始在清醒手术前使用左乙拉西坦(LEV)比其他抗癫痫药物更常见，因为它已被证明副作用更少。10，11然而，即使在清醒手术前给予LEV，一些胶质瘤患者在直接电刺激映射时仍表现出顽固性癫痫。尽管针对肿瘤相关癫痫发作的抗癫痫药物已经开发出来，但在清醒手术前，这些药物用于术中癫痫预防的最佳使用方法尚不清楚，因为没有循证指南。12
Perampanel (PER)是第三代抗癫痫药物:一种口服、高选择性、非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸(AMPA)谷氨酸受体拮抗剂，已被证明对局灶性和全面性癫痫发作有效。13PER已被批准用于局部癫痫发作的单药治疗，伴或不伴继发性全身发作和强直阵挛发作。PER治疗具有良好的耐受性，并在许多研究中显著降低了癫痫发作频率;14 - 16特别是，PER的疗效已在胶质瘤耐药癫痫患者中得到证明，客观癫痫反应率为75%。17
与LEV、拉科沙胺、磷苯妥英等抗癫痫药物相比，PER的半衰期较长，为70-110小时，14天后可达到稳定状态。每天一次的给药和较长的半衰期应该会导致稳定的血浆浓度，因此对清醒手术期间的局灶性癫痫发作有效。因此，具有较长半衰期的稳定的PER血药水平可能会影响清醒脑作图时术中癫痫发作的发生率。此外，据报道，人神经胶质瘤中谷氨酸浓度的增加和谷氨酸转运体表达的改变与肿瘤相关癫痫的存在有关。18事实上，许多谷氨酸相关的效应药物，如n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂19磺胺柳氮，x体系c−抑制剂在体内对胶质瘤有抗癫痫作用。20.因此，调节谷氨酸信号通路的PER可能是胶质瘤患者的一种有吸引力的治疗方法，因为它可能对胶质瘤肿瘤相关的癫痫发作有有益的影响。
在我们机构，接受清醒手术的胶质瘤患者在术前首先接受LEV治疗，以控制术中癫痫发作(2017年1月至2019年1月)。然后，我们改变了抗癫痫药物方案，以减少清醒手术期间的术中癫痫发作，并在2019年3月至2020年1月期间，在清醒手术前对胶质瘤患者施用LEV和PER。本文通过比较两种方法，评价LEV联合PER (LEV + PER)治疗术中顽固性癫痫的疗效，并确定LEV联合PER是否有助于预防清醒手术中顽固性癫痫发作。
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患者人群
我们对所有在名古屋大学医院连续接受术中直接电刺激定位手术的胶质瘤患者进行了回顾性队列研究。所有患者在2017年1月至2019年1月期间都接受了由一名神经外科医生(K.M.)进行的清醒肿瘤切除手术。临床患者信息包括年龄、性别、初始Karnofsky Performance Scale (KPS)评分、肿瘤特征(病理、侧面、位置、体积)、切除程度(EOR)、IDH1/2状态，直接皮质刺激强度，根据国际抗癫痫联盟(ILAE)的癫痫发作状态21，22收集并分析。此外，记录了与LEV或PER治疗相关的导致术后3个月停用治疗的晚期不良事件的发生情况。
该研究方案由名古屋大学医院IRB批准。我们从本研究中包括的所有患者获得了手术和测绘过程的书面知情同意，这符合赫尔辛基宣言的所有条款。
癫痫发作控制的术前和术后管理
2017年1月至2019年1月，患者最初接受LEV作为一线抗癫痫药物治疗。LEV开始时维持剂量为1000mg。对于术前有严重癫痫发作史和癫痫发作无法控制的患者，LEV剂量增加至3000mg。这些患者被定义为LEV治疗组。图1一个示LEV治疗组患者治疗方案概况。
答:LEV治疗组患者治疗方案概述。*术前有严重癫痫发作史和癫痫发作无法控制的患者，LEV剂量增加至3000mg。B:LEV + PER组患者治疗方案概述**术前有严重癫痫发作史和癫痫发作无法控制的患者，LEV和PER剂量分别增加至3000mg和4mg。
另一组患者在2019年3月至2020年1月期间接受了LEV (1000-3000 mg)和PER (2-4 mg)治疗。为了避免不良反应，PER开始缓慢，剂量为2 mg，持续2周。由于抗癫痫药物治疗，本组患者术前癫痫均得到控制。清醒手术前一晚口服LEV和/或PER。本治疗组定义为“LEV联合PER治疗”(LEV + PER)组。图1 bLEV + PER组患者治疗方案概况。
手术当天，所有患者在全身麻醉期间常规静脉注射LEV (500 mg)。术后，除非术后早期顽固性癫痫发作复发，否则立即采用术前方案进行抗癫痫药物治疗。此外，术后抗癫痫药物治疗持续至少6个月(图1)．
采用ILAE分类系统评估手术前后的癫痫发作结果。21，22的结果被认为是类我如果病人发作免费,二类如果他或她只有光环,没有其他癫痫,第三类如果病人每年有1 - 3天发作,四级如果他们4发作天每年减少50%的基线发作的日子,类V如果他们减少不到50%的基线发作的日子增加100%的基线发作的日子,和类VI如果有超过一个基线发作天增加100%。术后早期癫痫发作定义为术后7天内发生的癫痫发作，术后晚期癫痫发作定义为术后3个月后观察到的癫痫发作。
麻醉管理
如前所述，使用睡眠-觉醒-睡眠技术，在直接大脑刺激下进行清醒脑外科手术。3.，23日简而言之，所有患者在第一睡眠期均使用异丙酚和瑞芬太尼全静脉全身麻醉(TIVA)，同时使用i-凝胶喉面罩(Intersurgical, Inc.)27便于通风。头框固定前由有经验的麻醉师进行头皮神经阻滞。28在持续监测生命体征的情况下，用27号针瞄准双侧眶上、耳颞、枕大神经和枕小神经区域。罗哌卡因(0.375%)与肾上腺素(稀释1:20万，最大2.0 mg/kg)注入帽下间隙。此外，在头部钉入部位和计划的皮肤切口部位均注射0.375%罗哌卡因和肾上腺素。开颅后，在5毫升注射器上使用27号针头注入不含肾上腺素的0.375%罗哌卡因硬脑膜。硬脑膜打开后，暂停TIVA，允许患者自然醒来。苏醒阶段的手术在大约2小时内结束，然后完成功能清醒定位和肿瘤切除。苏醒期后开始全身麻醉，静脉注射异丙酚和瑞芬太尼，随后缝合伤口。
术中功能映射技术
如前所述，应用术中功能测图。3.，23日一个大的骨瓣被创造出来以暴露大脑表面。暴露后，我们根据脑沟和脑回表面解剖，使用神经导航系统初步识别肿瘤边缘，并在大脑移位发生前沿皮层肿瘤边界放置字母标签。接下来，使用双相电流(脉冲频率60 Hz，单脉冲相位持续时间0.5 msec)和直径2毫米、电极间距5毫米的双极刺激器(Unique Medical)进行直接皮质电刺激。
刺激强度从1.0 mA增加到最大电流强度4.0 mA，每增加0.5 mA，直到产生可重复的功能反应。在确定最佳刺激阈值后，通过在整个暴露的大脑表面以相同强度传递电刺激来启动皮层映射。然后将该刺激阈值用于其余的皮层和皮层下映射。使用条状电极，进行连续数字皮质电图(ECoGs)来检测直接刺激和肿瘤切除期间的放电后。
在语言映射方面，我们使用计数和图片命名任务，通过直接电刺激来识别皮层语言位点和皮层下纤维。语言治疗师评估了患者几种类型的语言障碍，包括言语障碍、言语失语、构音障碍、言语障碍、言语迟缓、开始困难、坚持和释义。进行皮层下映射以确定功能边界，刺激参数与皮层映射时应用的参数相同。继续切除肿瘤，直到皮质和皮质下功能边界被确定。切除后，所有患者均接受术中MRI检查，使用安装在名古屋大学医院“大脑剧场”手术室的0.4 t垂直场MRI机器(Aperto Inspire)进行。
术中癫痫发作管理
在临床观察到癫痫发作或在清醒大脑作图时在数字心电图上检测到后放电的情况下，我们立即停止皮质或皮质下刺激，并用冷的生理盐水溶液(0.9% NaCl)冲洗脑表面，直到癫痫停止。一旦患者能够再次执行语言或运动任务，肿瘤切除就会重新开始。这些可以用冷盐水溶液控制的癫痫发作被定义为可控癫痫发作。相比之下，当用冷盐水溶液冲洗皮质和皮质下白质也不能停止癫痫发作时，我们放弃了清醒脑外科手术，采用插管全身麻醉。这种癫痫被定义为难治性癫痫。
围手术期影像学分析
使用3.0 t机器(Trio, Siemens)获取术前MRI，包括3D T1加权成像、常规MRI (T1和t2加权)和扩散加权成像数据。术后MRI (T1和t2加权)也在术后约1周和术后3个月进行，以评估肿瘤的EOR。
我们使用Brainlab iPlan cranial(3.0版)中配备的iPlan颅骨规划软件进行了体积分析，以确定肿瘤体积。29德国医疗保健出口集团)。术前和术后肿瘤体积增强时，采用对比t1加权成像来估计EOR，而非增强的肿瘤切除前后采用FLAIR图像。EOR的计算公式为(术前肿瘤体积-术后肿瘤体积)/术前肿瘤体积。30.
IDH1 / IDH2直接测序
我们进行了直接测序IDH1和IDH2如前所述。31，32为IDH1和IDH2测序，一个129 bp的片段，跨越编码催化域的序列IDH1(包括密码子132)和一个150 bp的片段，跨越编码催化结构域的序列IDH2(包括密码子172)被扩增。
统计分析
所有数据均使用SPSS(版本26.0,IBM Corp.)对Windows(微软Corp.)进行分析。采用Fisher精确检验、卡方检验、Wilcoxon秩和检验比较两组患者的临床参数。我们对清醒脑外科胶质瘤患者队列中影响术中癫痫发作的因素进行了研究，采用单因素logistic回归模型对主要临床预后因素进行了调整，包括诊断时年龄(≥40岁vs < 40岁)、性别(男性vs女性)、初始KPS评分(≤90 vs 100)、组织学类型(III或IV级胶质瘤vs I或II级胶质瘤)、IDH1或IDH2状态(突变或野生型)、肿瘤位置(额叶vs其他区域)、运动相关区域受累(阳性vs阴性)、刺激电流强度(≥2.5 mA vs < 2.5 mA)、肿瘤体积(≥30 vs < 30 cm)3.)， EOR(≥90% vs < 90%)，术前癫痫发作(ILAE II-VI级vs ILAE I级)，以及LEV + PER治疗(阳性vs阴性)。采用回归模型对单因素分析中存在显著差异的协变量和自变量进行多元逻辑回归分析。p < 0.05为有统计学意义。
结果
患者人群
患者的临床特点总结于表1．在2017年1月至2020年1月期间，共有78名连续患者(42名男性，36名女性)因幕上脑功能病变的胶质瘤接受了清醒手术。所有患者术前均接受抗癫痫药物治疗，以防止术中癫痫发作。2017年1月至2019年1月，50例患者仅接受LEV治疗，其余28例患者在2019年3月至2020年1月期间接受LEV + PER治疗。LEV治疗组手术时的中位年龄为37岁(16-76岁)，LEV + PER组手术时的中位年龄为41岁(16-69岁)(p = 0.591)。LEV组男性占50%，LEV + PER组男性占60.7% (p = 0.363)。两组患者初始KPS评分均较好，LEV组平均为99.6,LEV + PER组平均为99.2 (p = 0.454)。两组间病变侧位、肿瘤位置、组织学类型相似，无明显差异。此外，两组在关于IDH1或IDH2状态(p = 0.243)，运动相关区域的受累(p = 0.223)，大脑测绘时使用的平均刺激电流强度(p = 0.09)，或皮层刺激的数量(p = 0.948)。LEV + PER组术中平均苏醒时间明显短于LEV组(1.39 vs 1.69小时，p = 0.036)。术前肿瘤中位体积为29.5 cm3.(范围1.6-177.3厘米3.)和31.0 cm3.(范围2.1-243.4厘米3.) (p = 0.669)。LEV组的中位EOR为90.6%，LEV + PER组为89.1% (p = 0.702)。
所有接受清醒手术的胶质瘤患者的临床特征
| LEV组(n = 50) | LEV + PER组(n = 28) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 参数 | 不。的患者 | （％） | 不。的患者 | （％） | p值 |
| 年龄(岁) | 0.591‡ | ||||
| 中位数 | 37 | 41 | |||
| 范围 | 16 - 76 | 16 - 69 | |||
| 性 | 0.363＊ | ||||
| 男性 | 25 | 50.0 | 17 | 60.7 | |
| 女 | 25 | 50.0 | 11 | 39.3 | |
| 初始KPS评分 | 0.454__ | ||||
| 的意思是 | 99.6 | 99.2 | |||
| 范围 | 90 - 100 | 90 - 100 | |||
| 病变侧面 | 0.437＊ | ||||
| Lt | 33 | 66.0 | 16 | 57.1 | |
| Rt | 17 | 34.0 | 12 | 42.9 | |
| 肿瘤的位置 | 0.679＊ | ||||
| 额 | 26 | 52.0 | 16 | 57.1 | |
| 岛 | 8 | 16.0 | 2 | 7.1 | |
| 时间 | 8 | 16.0 | 6 | 21.4 | |
| 壁 | 8 | 16.0 | 4 | 14.3 | |
| 组织学类型 | 0.686＊ | ||||
| 一级胶质瘤 | 3. | 6．0 | 2 | 7.1 | |
| 二级胶质瘤 | 24 | 48.0 | 15 | 53.6 | |
| 三级胶质瘤 | 13 | 26.0 | 4 | 14.3 | |
| 四级胶质瘤 | 10 | 20.0 | 7 | 25.0 | |
| IDH1或IDH2状态 | 0.243＊ | ||||
| 野生型 | 19 | 38.0 | 7 | 25.0 | |
| 突变 | 31 | 62.0 | 21 | 75.0 | |
| 运动相关区域的参与 | 0.223＊ | ||||
| 积极的 | 13 | 26.0 | 11 | 39.3 | |
| 负 | 37 | 74.0 | 17 | 60.7 | |
| 刺激电流强度(mA) | 0.09‡ | ||||
| 的意思是 | 2.62 | 2.36 | |||
| 范围 | 1.5 - -4.0 | 1.5 - -4.0 | |||
| 不。皮层刺激 | 0.948‡ | ||||
| 的意思是 | 40.6 | 40.4 | |||
| 范围 | 20-58 | 26-56 | |||
| 术中唤醒时间(小时) | 0.036‡ | ||||
| 的意思是 | 1.69 | 1.39 | |||
| 范围 | 0.48 - -3.43 | 0.25 - -2.41 | |||
| 肿瘤体积(cm)3.） | 0.669‡ | ||||
| 中位数 | 29.5 | 31.0 | |||
| 范围 | 1.6 - -177.3 | 2.1 - -243.4 | |||
| 最后三次采油 | 0.702‡ | ||||
| 均值(%) | 90.6 | 89.1 | |||
| ≥90% | 38 | 76.0 | 19 | 67.9 | |
| < 90% | 12 | 24.0 | 9 | 32.1 | |
以加粗字体表示有统计学意义。
卡方检验。
费雪精确检验法。
Wilcoxon秩和检验。
癫痫发作前后的结果
使用这些抗癫痫药物预防癫痫发作的LEV组18例(26.0%)和LEV + PER组8例(28.6%)术前无癫痫发作。LEV组有10例(20.0%)发生ILAE I级术前癫痫，LEV + PER组有10例(35.7%)。相比之下，在LEV组中，ILAE II-VI级患者的术前癫痫发生率为44%，而在LEV + PER组中，35.7%的患者术前癫痫发作。两组间差异无统计学意义(p = 0.313，表2)．
所有接受清醒手术的胶质瘤患者术前、术中和术后癫痫发作的结果
| 列弗集团 | LEV + PER组 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 参数 | 不。的患者 | （％） | 不。的患者 | （％） | p值＊ |
| Preop癫痫 | 0.313 | ||||
| 没有一个 | 18 | 26.0 | 8 | 28.6 | |
| ILAE I类 | 10 | 20.0 | 10 | 35.7 | |
| ILAE II-VI级 | 22 | 44.0 | 10 | 35.7 | |
| Intraop癫痫 | 0.009 | ||||
| 控制癫痫发作 | 17 | 34.0 | 2 | 7.1 | |
| 棘手的癫痫发作 | 1 | 2．0 | 0 | 0 | |
| 总计 | 18 | 36.0 | 2 | 7.1 | |
| 术后早期癫痫发作 | 0.291 | ||||
| ILAE I类 | 49 | 98.0 | 26 | 92.9 | |
| ILAE II-VI级 | 1 | 2．0 | 2 | 7.1 | |
| 术后迟发性癫痫(术后3个月) | 0.406 | ||||
| ILAE I类 | 46 | 92.0 | 27 | 96.4 | |
| ILAE II-VI级 | 4 | 8．0 | 1 | 3.6 | |
以加粗字体表示有统计学意义。
用费雪精确检验法计算。
术后7天内，仅接受LEV治疗的患者中发生ILAE II-VI级早期术后癫痫的比例为2.0%，而接受LEV + PER治疗的患者中发生ILAE II-VI级早期术后癫痫的比例为7.1% (p = 0.291，表2)．在3个月的随访评估中，LEV组和LEV + PER组分别有92.0%和96.4%的患者出现ILAE I级的术后晚期癫痫，8.0%和3.6%的患者出现ILAE II-VI级癫痫(p = 0.406, p = 0.406)。表2)．
术中癫痫
仅使用LEV治疗的18例患者(36.0%)和使用LEV + PER治疗的2例患者(7.1%)(表2)．其中，LEV组17例(34.0%)患者发生可控癫痫发作，LEV + PER组2例(7.1%)患者发生可控癫痫发作(表2)．所有可控发作均为部分发作，经冷生理盐水冲洗后迅速消退。相反，在LEV组中，1例患者出现难治性局灶性继发性全身癫痫，导致清醒手术失败(表2)．我们在手术中使用异丙酚防止顽固性癫痫发作。这种难治性癫痫发生在中枢前回皮层刺激时。值得注意的是，LEV + PER组无顽固性癫痫发作患者(0%)。因此，LEV + PER组术中癫痫预后明显优于LEV组(p = 0.009，表2)．
脑胶质瘤患者清醒脑外科手术中术中癫痫发作的影响因素
单因素分析显示，术中癫痫发作的发生率与运动相关区域的累及(阳性vs阴性，危险比[HR] 4.23, 95% CI 1.44-12.4, p = 0.01)、术前癫痫发作(ILAE II-VI级vs ILAE I级，HR 5.70, 95% CI 1.81-17.96, p = 0.003)、LEV + PER(阳性vs阴性，HR 0.13, 95% CI 0.03-0.64, p = 0.01;表3)．
影响所有脑胶质瘤患者清醒脑外科手术中术中癫痫发作因素的单因素和多因素logistic回归模型
| 单变量分析 | 多变量分析 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 变量 | 人力资源 | 95%可信区间 | p值 | 人力资源 | 95%可信区间 | p值 |
| 年龄、年 | ||||||
| < 40 | 1 | - - - - - - | ||||
| ≥40 | 0.47 | 0.16 - -1.35 | 0.159 | |||
| 性 | ||||||
| 女 | 1 | - - - - - - | ||||
| 男性 | 2.50 | 0.84 - -7.41 | 0.098 | |||
| 初始KPS评分 | ||||||
| One hundred. | 1 | - - - - - - | ||||
| ≤90 | 0.32 | 0.27 - -0.32 | 0.27 | |||
| 组织学类型 | ||||||
| 一级，二级胶质瘤 | 1 | - - - - - - | ||||
| 三级，四级胶质瘤 | 1.08 | 0.39 - -3.00 | 0.88 | |||
| IDH1或IDH2状态 | ||||||
| 野生型 | 1 | - - - - - - | ||||
| 突变 | 0.91 | 0.31 - -2.64 | 0.86 | |||
| 肿瘤的位置 | ||||||
| 其他地区 | 1 | - - - - - - | ||||
| 额 | 1.4 | 0.50 - -3.93 | 0.52 | |||
| 运动相关区域的参与 | ||||||
| 负 | 1 | 1 | ||||
| 积极的 | 4.23 | 1.44 - -12.40 | 0.01 | 6.98 | 1.71 - -28.56 | 0.007 |
| 刺激电流强度(mA) | ||||||
| < 2.5 | 1 | |||||
| ≥2.5 | 1.32 | 0.44 - -3.96 | 0.62 | |||
| 肿瘤体积(cm)3.） | ||||||
| < 30 | 1 | - - - - - - | ||||
| ≥30 | 1.22 | 0.44 - -3.39 | 0.70 | |||
| 肿瘤切除范围 | ||||||
| < 90% | 1 | - - - - - - | ||||
| ≥90% | 1.14 | 0.36 - -3.66 | 0.82 | |||
| Preop癫痫 | ||||||
| ILAE I类 | 1 | 1 | ||||
| ILAE II-VI级 | 5.70 | 1.81 - -17.96 | 0.003 | 4.44 | 1.22 - -16.11 | 0.024 |
| Lev + per | ||||||
| 负 | 1 | 1 | ||||
| 积极的 | 0.13 | 0.03 - -0.64 | 0.01 | 0.07 | 0.01 - -0.44 | 0.005 |
以加粗字体表示有统计学意义。
我们进一步使用以下预后因素建立术中癫痫的多因素logistic回归模型:运动相关区域受累、术前癫痫和LEV + PER治疗。这些多变量模型随后进行了调整，以估计这些组中与术中癫痫发生相关的HR。有趣的是，多变量模型还显示，术中癫痫的发生与运动相关区域的累及(阳性vs阴性，HR 6.98, 95% CI 1.71-28.56, p = 0.007)、术前癫痫(ILAE II-VI级vs ILAE I级，HR 4.44, 95% CI 1.22-16.11, p = 0.024)和LEV + PER治疗(阳性vs阴性，HR 0.07, 95% CI 0.01-0.44, p = 0.005;表3)．
治疗-出现的不良反应
与治疗相关的不良反应很少且轻微，但偶尔会观察到，如下:LEV组无患者(0%)出现疲劳，LEV + PER组有2例(7.1%)出现疲劳，LEV组有3例(6.0%)出现困倦，LEV + PER组有2例(7.1%)出现困倦(表4)．两治疗组不良反应发生频率无显著差异。未观察到与治疗相关的死亡。无缺血性脑卒中及术后颅内血肿发生。
治疗产生的不良反应
| 列弗集团 | LEV + PER组 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 症状 | 不。的患者 | （％） | 不。的患者 | （％） | p值＊ |
| 睡意 | 3. | 6．0 | 2 | 7.1 | 0.594 |
| 疲劳 | 0 | 0 | 2 | 7.1 | 0.126 |
| 头晕 | 1 | 2．0 | 1 | 3.6 | 0.592 |
不良反应回顾性队列估计由医疗记录审查。
用费雪精确检验法计算。
讨论
既往多项研究报道，清醒手术中术中癫痫发作率范围广泛(0% ~ 24%)，术中顽固性癫痫发作需要全身麻醉诱导。6，33-37Choi等人报道了416例使用术中刺激映射进行开颅术的脑肿瘤患者中98例(24%)发生了术中癫痫。33Nossek等人报道了清醒手术中癫痫发作的发生率为12.6%(477例轴内脑瘤患者中有60例)，这导致了清醒脑测绘的失败。5相比之下，Boetto等人证明，即使术前有癫痫史的患者，在没有心电图和术中难治性癫痫的情况下，也可以安全地进行轴内脑瘤的清醒手术。37在目前的研究中，清醒手术期间的术中癫痫发作率被发现在先前文献报道的范围内。特别地，我们发现在LEV + PER组中没有患者发生术中顽固性癫痫。
影响术中癫痫发作的因素
采用不同的参数和方式进行直接电刺激。术中运动皮层脑成像的金标准映射技术包括1-3秒内60赫兹的刺激。一些研究报告刺激电流强度与术中癫痫发作之间没有显著相关性。37，38然而，一项研究发现，映射阳性的患者术中癫痫发作率更高。7我们的结果表明，皮层和皮层下映射时的刺激电流强度与术中癫痫发作率无显著相关性(表3)．由于到目前为止还没有研究评估直接定位技术与术中癫痫发作风险之间的关系，需要进一步的调查来澄清这一尚未解决的问题。
影响术中癫痫发作的术前因素
Nossek等人报道术中癫痫发作的患者明显比清醒手术中没有癫痫发作的患者年轻。6据报道，WHO肿瘤分级是术中癫痫发作的潜在预测因子，与高级别胶质瘤相比，低级别胶质瘤的术中癫痫发作率更高。6，39，40此外，肿瘤的位置(额叶、辅助运动区和前运动皮层)和IDH1已知突变与较高的术中癫痫发作风险相关。6，38-40然而，在我们的患者样本中，年龄、WHO肿瘤分级、肿瘤位置和IDH1或IDH2突变与术中癫痫发作无关(表3)．虽然肿瘤位置(额叶与其他区域)与术中癫痫发作无关，但我们的研究结果显示，运动相关区域的参与显著影响清醒手术中术中癫痫发作的发生率。
考虑到既往癫痫的作用，包括表现症状和长期癫痫发作史，我们发现术前经历任何类型癫痫发作的患者(ILAE II-VI级)更有可能在术中发作，术中癫痫发作的发生率与术前癫痫发作显著相关(ILAE II-VI级，p = 0.024;表3)．这一发现与之前发表的研究一致。6，39，40
一些研究小组试图研究抗癫痫药物治疗对清醒脑外科手术中术中癫痫发作的作用，发现使用多种抗癫痫药物对术中癫痫发作没有影响。37，40然而，一项研究报告称，使用多种抗癫痫药物被认为是抵抗性癫痫的指征，与术中癫痫发作显著相关。6因此，清醒手术前是否需要抗癫痫药物预防以控制术中癫痫发作仍有争议。在本研究中，我们观察到接受LEV + PER的患者术中癫痫发作的结果明显优于仅接受LEV的患者(p = 0.009，表2)．此外，在多元回归分析中，联合治疗也产生了显著的效果(p = 0.005，表3)，提示PER联合LEV对接受清醒手术的患者有益。
PER的影响
PER是一种选择性、非竞争性ampa型谷氨酸受体拮抗剂，被许可用于成人和儿童局灶性癫痫的辅助治疗，有或没有继发性泛化。41由于PER具有独特的作用机制，42它对那些用其他抗癫痫药物治疗癫痫发作没有改善的患者有效。随机对照临床试验显示了良好的疗效和安全性结果，每日一次剂量为8或12毫克的PER可改善不受控制的部分发作性癫痫患者的癫痫控制。43在另一项III期临床试验中，PER治疗具有良好的耐受性，与局灶性癫痫研究一样，在特发性广泛性癫痫的耐药原发性全身性强直阵挛发作患者中，癫痫发作频率显著降低。14
Kanemura等人证实了PER与LEV联合治疗可减少儿童耐药癫痫发作。44同样的研究还显示，在同时使用PER + LEV治疗的病例中，易怒和攻击性等不良反应的发生率并没有增加。Liguori等人记录了LEV和PER作为不受控制的继发性全身性癫痫患者的首次附加治疗的疗效。45此外，作者发现，与使用LEV的患者相比，使用PER的患者癫痫发作的减少率更高。此外，天安等人证明了低剂量PER (2-4 mg)作为LEV的首次附加治疗对单纯LEV治疗无效的胶质瘤患者的疗效。46在PER的不良反应方面，18例患者中有2例(11.1%)出现过敏性反应，但18例患者均可继续给药。
这些发现与我们在接受清醒手术的患者术中顽固性癫痫发作的结果一致。本研究也为在清醒手术中接受LEV + PER治疗的患者中PER的使用和疗效提供了新的见解(表3)．
LEV和PER的不良反应
在本研究中，LEV + PER治疗最常见的不良反应为嗜睡(7.1%)和疲劳(7.1%)，在LEV + PER组的大多数患者中严重程度较轻。至于PER的不良反应，在精神病学领域，接受PER治疗的患者更常报告易怒和攻击性。47Chung等人报道，在同时使用PER和LEV时，与敌意和攻击性相关的不良反应更频繁地发生。48在我们的队列中，幸运的是，在两个治疗组中都没有患者经历易怒或表现出攻击性。
本研究的局限性
虽然本报告提供了关于LEV + PER治疗清醒脑外科手术中术中癫痫的作用的新信息，但考虑到回顾性研究可能受到未认识到的和意想不到的偏倚的影响，我们的结果与前瞻性临床试验相比是有限的。此外，目前的研究基于少量病例;因此，需要更大的前瞻性队列研究来进一步确定LEV + PER在预防清醒手术中术中癫痫发作中的作用。清醒手术研究中关于术中顽固性癫痫发作的额外证据对于阐明术前和术中因素在术中癫痫发作发生中的作用至关重要。
本研究的另一个局限性是在两组中都只纳入了少量的颈周肿瘤。先前的研究报道，在70%-86%发生在清醒手术中的术中癫痫发作的病例中，发现了涉及额叶前额叶周围区域的肿瘤。6，40在本研究中，LEV组仅4例(8.0%)患者和LEV + PER组4例(14.3%)患者发现额叶周围肿瘤。因此，未来的研究应包括更多涉及该区域的肿瘤。
我们研究的局限性之一是我们使用了冷的生理盐水溶液而不是冰的乳酸林格氏溶液来防止清醒手术时的术中癫痫发作。我们本可以用冰镇林格氏乳酸盐预防术中癫痫发作。因此，需要进一步研究LEV + PER治疗术中冰凝乳酸林格氏液治疗顽固性癫痫的疗效。
此外，尽管术前抗癫痫药物治疗方案有效的患者不需要额外的抗癫痫药物治疗，但在清醒手术当天，我们在全麻期间对所有患者静脉注射LEV (500 mg)。对于此类患者，继续术前药物治疗以控制术中癫痫发作可能就足够了。
结论
在本研究中，我们仅对清醒手术中术中癫痫发作使用LEV和PER或LEV联合抗癫痫药物的疗效进行了评估。值得注意的是，我们已经证明，与仅使用LEV相比，LEV + PER治疗与脑胶质瘤患者在清醒时的术中癫痫发作风险显著降低相关。我们的发现将有助于神经外科医生进行安全可靠的清醒手术，并降低术中顽固性癫痫发作的发生率。
致谢
我们感谢Hiroyasu Yamamoto先生、Kyohei Koyama先生、Daisuke Hara先生和Yasuyuki Matsui先生(日本名古屋大学医院康复科)提供的高超技术援助。这项工作是由科学研究资助(C)授予K.M. (no。17K10862)，来自日本科学促进协会。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:元村，若林，夏目漱石。数据采集:Motomura, Chalise, Shimizu, Yamaguchi, Nishikawa, Ohka, Aoki, Tanahashi, Hirano。数据分析与解释:Motomura, Chalise, Ohka, Natsume。文章起草人:元村。统计分析:青木。
