我n帕金森病(PD)，黑质多巴胺能神经元的退化是导致运动症状发展的原因。黑质多巴胺缺乏导致纹状体兴奋减少，进而导致丘脑下核(STN)和苍白球内部兴奋增加。这些作用导致丘脑抑制，从而降低丘脑皮质活性，导致帕金森症状，如运动障碍和僵硬。1，2
随着脑深部刺激(DBS)的应用，运动障碍的立体定向治疗在功能性神经外科中经历了复兴。开云体育app官方网站下载入口这种治疗的成功使功能性神经外科治疗成为那些将受益于DBS的患者的兴趣焦点。最初，立体定向功能神经外科用于损伤皮质下结构，包括STN和苍白球，以治开云体育app官方网站下载入口疗帕金森病。3.，4双侧同时刺激是目前最可靠和最好的神经外科方法，对运动症状有积极作用，如运动障碍、震颤和僵硬。此法既适用于双侧症状的患者，也适用于单纯症状表现不对称的患者。5虽然DBS可以减少左旋多巴和其他抗帕金森药物的剂量，但DBS不能治愈，因为它只治疗症状。根据目前的知识，尽管DBS是一种可靠且可重复的方法，但功能立体定向仅适用于帕金森病，而不适用于非典型神经退行性帕金森综合征。5，6
虽然DBS被广泛接受为改善运动症状的手术治疗，但选择受益于DBS的候选人仍然具有挑战性。DBS治疗的潜在结果可以通过运动症状对多巴胺能药物的反应性来预测。7能够可视化和量化开云体育世界杯赔率黑质纹状体多巴胺能传递的成像方法也可能为DBS手术后的结局和个体临床过程提供重要的额外信息。8因此，SPECT使用多巴胺转运蛋白(DAT)特异性放射性示踪剂，如[I-123]N-ω-氟丙基-2β-碳甲氧基-3β-(4-碘苯基)去甲氧基([123我]FP-CIT;也作[123iflupane)有助于支持PD的临床诊断，尽管它不能主要被视为一项诊断研究。9
突触前DAT可用性的测量可以在DBS手术前定量评估黑质纹状体多巴胺能系统的完整性和功能，以及DBS治疗期间的过程监测。8然而，DBS的工作机制尚不清楚。在一项针对晚期PD患者的初步研究中，我们能够证明纹状体[123I]在STN-DBS术前扫描和1年随访调查之间，FP-CIT结合没有变化，而[123I]碘苯甲酰胺结合作为突触后多巴胺D2受体(D2R)可用性增加了16%。10这些数据表明，在接受双侧STN-DBS的晚期PD患者中，临床改善和多巴胺能药物的减少与术后12个月内稳定的DAT和纹状体D2R可用性的恢复并行。为了探索DAT成像在功能性神经外科，特别是DBS中选择合适候选人的应用，最近的一项SPECT研究应用[开云体育app官方网站下载入口123I]FP-CIT评估DAT的可用性和SPECT显示，纹状体的特异性结合比(SBR)与术前左旋多巴刺激后统一帕金森病分级量表(UPDRS)运动评分(UPDRS III)的改善呈正相关，并与术后左旋多巴当量日剂量(LEDD)的降低呈正相关。7这些数据表明，DAT SPECT可能有助于选择STN-DBS候选者，并确定晚期PD和运动症状波动患者STN-DBS的治疗机制。然而，为了将这些发现转化为临床常规，还需要通过扩大研究样本和跟踪DAT可用性和运动改善的个体过程来进一步复制。
在这里，我们的目标是通过1)确定DBS后DAT可用性的变化，2)评估临床结果(UPDRS III评估运动症状和LEDD减少)在DBS手术前通过DAT可用性是否可预测，从而更好地理解。
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研究参与者
该研究得到了当地伦理委员会的批准，并获得了每位患者的书面知情同意。我们纳入27例PD患者(平均年龄[±SD] 62.7±8.9岁，平均病程13.0±4.9年)，随后接受STN-DBS (表1)．PD的三种亚型均有表现:震颤显性PD (n = 3;平均年龄55.7±14.5岁，病程13.3±7.8年)，运动刚性PD (n = 11;平均年龄64.6±8.7岁，平均病程12.8±6.2年)，等效型PD (n = 13;平均年龄62.7±7.5岁，平均病程13.0±3.1年)。平均LEDD术前957±440 mg，术后313±189 mg。11
术前和术后1年UPDRS III评分和LEDD的流行病学数据和结果
| PD亚型 | ||||
|---|---|---|---|---|
| 所有 | Tremor-Dominant | Akinetic-Rigid | 等价 | |
| 不。的患者 | 27 | 3. | 11 | 13 |
| 女 | 10 | 0 | 3. | 7 |
| 男性 | 17 | 3. | 8 | 6 |
| 平均年龄，是的 | 62.7±8.9 | 55.7±14.5 | 64.6±8.7 | 62.7±7.5 |
| 疾病的平均病程，年 | 13.0±4.9 | 13.3±7.8 | 12.8±6.2 | 13.0±3.1 |
| UPDRS III平均评分* | ||||
| Preop上 | 25.6±12.3 | 42.0±13.5 | 22.0±9.5 | 24.9±12.1 |
| Preop掉 | 42.3±15.2 | 70.0±26.9 | 39.1±13.0 | 40.2±10.4 |
| Postop /上 | 16.1±9.4 | 16.0±6.1 | 18.3±12.9 | 14.4±7.5 |
| Postop开/关 | 41.4±13.2 | 44.3±21.5 | 38.5±8.5 | 42.5±14.1 |
| 平均LEDD, mg | ||||
| Preop | 957±440 | 506±39 | 1150±491 | 920±343 |
| Postop | 313±189 | 350±141 | 398±223 | 230±138 |
平均值用平均值±标准差表示。
Off =停止用药;正在服药;开/关=开药物/关刺激;On / On =服药/刺激。
术前评估包括结构MRI和神经、认知、神经心理学和左旋多巴反应测试。使用UPDRS III评估术前用药(术前开启)、术前停用抗帕金森药物12小时(隔夜停用，术前关闭)和术后用药12个月时刺激器开启(术后开启/开启)和关闭(术后开启/关闭)的运动症状。在STN-DBS的规划过程中，使用分辨率最大、切片厚度较小(1mm)的MRI。使用增强3D t1加权MRI (Intera, Philips)提供空间定位并描绘中等对比和潜在受损的血管。在同一疗程中，使用补充t2加权1.5T MRI (Intera)绘制实际目标结构，STN和相邻解剖结构，如纹状体。然后将两种图像形态逐层合并。使用刚性立体定向框架ZD (Zamorano-Dujovny, ZD, Stryker)或个性化微瞄准平台(FHC)进行立体定向。
在所有PD病例中，双侧电极插入(美敦力3389型)均通过正面钻孔进行。应用了4个具有5个轨迹的多通道微电极。通过对宏观电极刺激的最佳反应来确定准确的目标。技术设备如所述。12，13使用延伸电极将永久电极与胸部放置的脉冲发生器连接，并在相同的操作中进行。
SPECT成像
STN-DBS前，SPECT显像应用[123每例患者均行FP-CIT检查。此外，STN-DBS 1年后重复SPECT成像。在静脉注射约185 MBq后3小时，使用标准化的SPECT数据采集方案执行扫描程序[123I]FP-CIT应用大脑专用相机系统(Ceraspect, Digital Scintigraphics Inc.;空间分辨率7-8毫米全宽半最大)。成像数据采集在128 × 128 × 64矩阵中120个投影(3个平行孔)123i型专用准直器，360°旋转，15秒/投影，30分钟扫描时间)。采用滤波后的反投影(Butterworth滤波器，9阶，截止值= 0.45 Nyquist频率)重建64个跨轴切片。衰减校正采用Chang的一阶方法(μ = 0.12 cm−1)．14 - 16
成像数据处理与分析
使用PMOD(3.5版，PMOD Technologies LLC)图像处理软件，根据术前MRI数据集的前、后连接，在空间上重新定向到标准大脑数据集。个别SPECT图像被手动重新定向到个别术前MRI。为了进行分析，几位患者的大脑半球根据受影响更严重的一侧进行切换，以标准化同侧和对侧结构。尾状核和壳核头部的感兴趣体积(VOIs)在两个半球的5个连续横向切片上手工绘制，这些切片是重新定向的单个MRI数据集(PMOD 3.5)，并转移到共注册的SPECT成像数据(图1)．
轴向磁流变仪(左)和SPECT (正确的)图像显示尾状核(cau)、壳核(put)和枕皮质(occ;参考区域)VOIs。
SBR的计算基于纹状体VOI中的示踪剂摄取(放射性配基的特异性结合)和枕部VOI中的示踪剂摄取(非特异性结合;参考地区)。它被定义为纹状体(特异性结合)与枕皮质作为参考区域(非特异性结合)的平均计数浓度之比(图1)．2
统计分析
所有数据均进行正态分布检验(Shapiro-Wilk检验)。使用配对t检验(正态分布)或Wilcoxon检验(非正态分布)计算术前和术后情况的差异。采用方差分析(正态分布)或Kruskal-Wallis和Mann-Whitney u检验(非正态分布)评估PD类型之间的组间差异。相关性分析采用Pearson相关系数进行评价。p < 0.05时认为结果有统计学意义。所有统计分析均使用IBM SPSS For Windows 24.0版本(IBM Corp.)。
结果
临床结果
STN-DBS后，UPDRS III评分在用药前后显著降低(术前25.6±12.3分vs术后16.1±9.4分，p = 0.006)，而术前开关评分为42.3±15.2分，术后开关评分为41.4±13.2分(表1)．此外，STN-DBS术后LEDD从术前957±440 mg下降到术后313±189 mg (p < 0.001)。
STN-DBS前后1年的DAT可用性
总体而言，在任何VOI中，DBS前和DBS后1年的DAT可用性没有显著差异(无花果。和3.)．
折线图显示对侧尾状核内个别DAT的可用性(一个)及对侧硬膜(B)刺激前后12个月。
柱状图显示了STN刺激前和刺激后12个月尾状核和壳核中PD亚型特异性DAT的可用性。酒吧表示方法和误差线SDs。对侧;Ipsi =同侧。
DAT与流行病学资料和临床结果的相关性
术前个体DAT可用性与年龄呈负相关(术前对侧尾状核R =−0.57,p = 0.002;术前同侧尾状核R =−0.68,p < 0.001;术前对侧硬膜R = - 0.61, p = 0.001;术前同侧壳核R =−0.62,p = 0.001)，随病程长短而变化(术前对侧尾状核R =−0.52,p = 0.006;术前同侧尾状骨R =−0.53,p = 0.005;术前对侧硬膜R =−0.52,p = 0.007;术前同侧硬壳核R =−0.37,p = 0.059)，以及随着DAT可用性的改变(对侧尾状核R =−0.69,p < 0.001;对侧硬膜R =−0.52,p = 0.005) (图4)．此外，疾病持续时间与DAT可用性的变化呈正相关(对侧尾状核R = 0.39, p = 0.05;对侧硬膜R = 0.46, p = 0.017)。
散点图显示对侧尾状核中个体DAT可用性的变化(一个)及对侧硬膜(B)与刺激前的DAT相关。
对侧尾状核DAT可用性的变化与UPDRS III评分的变化之间存在显著的负相关(即，DAT可用性的增加与UPDRS III评分的降低相关R =−0.55,p = 0.014;对侧硬膜R =−0.54,p = 0.018) (图5)．术前DAT可用性与UPDRS III评分降低之间没有相关性。DAT可用性的变化与LEDD的减少无关。UPDRS III的变化与LEDD的变化之间也没有相关性。
散点图显示对侧尾状核中DAT可用性的变化(一个)及对侧硬膜(B)与用药期间UPDRS III评分变化相关。
讨论
本研究的主要目的是调查STN-DBS后的运动改善是否与黑质纹状体多巴胺能传递的变化相关(即，在术后1年评估的突触前DAT可用性)。我们发现，在STN-DBS后，DAT可用性的变化与UPDRS III评分的个人改善呈正相关，而在组水平上，在STN DBS后1年的DAT可用性没有统计上的显著差异。这些发现表明，STN-DBS后运动症状的个体病程取决于个体DAT的可用性和功能。然而，基于我们目前的数据，我们无法根据个人术前DAT的可用性来预测临床结果。
STN-DBS术后1年DAT可用性的变化
STN-DBS后在1年随访中DAT可用性的总体变化是否与黑质多巴胺能神经细胞损失的进一步恶化相符，或者是否有停止下降仍是一个悬而未决的问题。先前的研究描述了DBS后1年病情进一步恶化。8，17Lokkegaard等人在类似的情况下检查了PD患者[123I] DBS术前和术后1年的FP-CIT SPECT成像显示，术后DAT可用性每年下降7.7%，这与未接受DBS的晚期PD患者DAT可用性的下降相似。8在这里，我们发现了类似的结果，对侧尾状核减少了9.3%。10
使用[11C]raclopride PET评估D2R在DBS患者中显示，多巴胺水平在开启或关闭刺激后没有显著差异。这些发现表明，相位多巴胺能活动的调节似乎对PD中STN-DBS的作用机制没有至关重要的作用。与基线扫描相比，DBS后1年DAT可用性不变的结果以及过程中DAT可用性与UPDRS III评分之间的正相关是否反映了多巴胺能神经元功能的强直保留或增加是假设的，应通过额外的纵向研究[11C . raclopride PET研究。18，19
个体病程和DAT可用性的因素
尽管在整个STN-DBS队列中，DAT的可用性基本保持不变，但另一方面，在1年的随访时间内，DAT结合值的个体间差异很大，这与先前的发现很好地一致。4，20.在我们的研究中，这种变异性与PD亚型无关。但由于每个亚组的患者数量较少，需要更大的研究队列进行亚型特异性相关分析。
我们发现，疾病持续时间与DAT可用性的变化呈正相关(即，患者患有PD的时间越长，DBS后DAT可用性的上升越大)。这支持了我们的发现，术前较低的DAT可用性与术后较高的DAT可用性相关。此外，Hanna等人最近发表了一项研究，比较了年龄小于70岁和年龄大于70岁的患者在STN-DBS后运动改善和LEDD减少。21他们断言，两组之间运动症状的减轻几乎相同，他们甚至发现老年患者的LEDD下降幅度更大。9
尽管PD患者从DBS中获益的原因还存在争议，但我们的研究也看到了临床改善，因为我们发现UPDRS III药物评分显著降低，抗帕金森药物也减少了。这与最近的多中心试验是一致的。22，23由于术前DAT的可用性与UPDRS III评分或LEDD的变化无相关性，因此术前DAT的可用性无法预测临床结果。Lokkegaard及其同事描述了一个非常相似的发现，即DAT的变化与基线DAT不相关。8然而，术前低DAT可用性与DBS后DAT的增加相关。此外，术后DAT可用性的增加与UPDRS III评分的降低相关，这表明术前低DAT可用性与中枢多巴胺能传输的升高相关，从而与更好的结果相关。与我们的发现相反，Nakajima等人报道了更好的结果，即术前DAT可用性较高的患者UPDRS III评分有更强的改善。7术前低DAT可用性是否预示着STN-DBS的积极作用，因此应被视为患者选择的一个参数，有待进一步研究。
研究结果的意义和病理生理学方面
我们的数据表明，STN-DBS对DAT的可用性有影响，因此对一些患者的多巴胺能神经传递有影响，并且即使在黑纹状体多巴胺能神经细胞退行性变非常进展的状态下，DAT的功能性调节仍然有效。我们发现，增加DAT可用性与更好的结果相关，这是考虑DBS如何工作的一个重要方面。
不同的假说解释了DBS的神经保护作用。例如，STN-DBS导致灵长类动物多巴胺能细胞存活率增加。这归因于由刺激STN引起的谷氨酸能兴奋性毒性降低。24，25此外，脑源性神经营养因子(已知是一种神经保护生长因子)的信号通路被STN-DBS增加。26
此外，还应考虑修改其他神经传递系统，如GABA和谷氨酸传递，以促进DBS的效果。27例如，Yamawaki等人表明STN-DBS下的谷氨酸能突触可塑性依赖于大鼠的多巴胺能状态。28
限制
对于帕金森病这样的慢性疾病，1年的观察期似乎很短。为了进一步研究，建议在较长时间后重复DAT扫描。此外，目前的观察性研究作为我们之前工作的临床扩展研究，不包括基于治疗方案的模拟开/停药期间的术后评估。10该研究方案反映了持续低剂量左旋多巴伴随STN-DBS并避免患者不适的临床情况。进一步的实验评估，包括模拟开/停药设计，将在未来的前瞻性设计的类似研究中进行。此外，与未接受STN-DBS的晚期PD患者对照组进行直接比较将是有趣的。我们没有调查STN内电极的确切位置是否对DAT可用性或临床结果的变化起作用。Koivu等人提出了几个取决于电极位置的临床结果差异，因为最近的一项研究已经发现它与DAT可用性的变化一起。29，30.这仍是一个有待进一步研究的课题。
此外，应讨论VOI分析作为分析DAT可用性的方法，特别是因为总体目标与背景比相当低。
我们的结果可能因抗帕金森药物对[的药理作用]而有所偏差。123FP-CIT SPECT成像。虽然没有证据表明左旋多巴和多巴胺激动剂影响脑成像，但不能排除长期的药理作用。25，31，32
结论
根据我们之前的发现，在STN-DBS后1年，DAT的可用性是稳定的。10然而，手术前DAT的可用性并不能预测STN-DBS随访期后的临床结果，尽管在个体水平上，STN-DBS后多巴胺能传输的增加与UPDRS III运动评分的更好结果相关。这些发现表明，这种DAT可用性的变化在DBS的工作方式中起着重要作用。术前DAT SPECT能否成为DBS成功的可靠预测指标，尚需进一步研究。
致谢
我们非常感谢Anita Seese在提供和处理数据方面的帮助。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:Winkler, Löser, Hesse。数据获取:Winkler, Löser, Luthardt, Rullmann, Weise, Meixensberger, Hesse。数据分析和解释:Winkler, Löser, Luthardt, Rullmann, Hesse。文章起草:Winkler, Löser, Luthardt, Rullmann, Hesse。批判性地修改文章:所有作者。审稿版本:所有作者。代表所有作者:温克勒批准了手稿的最终版本。统计分析:Löser, Luthardt, Rullmann。行政/技术/物资支持:Winkler, Luthardt, Rullmann。研究指导:Winkler, Sabri, Meixensberger, Hesse。
补充信息
之前的演讲
部分研究成果在2016年3月16日德国第2届深部脑刺激国际会议(Düsseldorf)和2016年4月22日德国德累斯顿第54届德国核医学学会年会上发表。
