年代urvival尽管目前的手术和药物治疗，胶质母细胞瘤(GBM)患者的预后仍不令人满意。1，2已知有多种因素影响总生存率(OS)，包括年龄、术前和术后Karnofsky性能状态(KPS)、切除程度(EOR)、辅助治疗的实施、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的存在、MGMT启动子甲基化状态和肿瘤与侧脑室(LVs)的距离。2 - 7日
EOR已被确立为评价切除的主要指标。8，9先前的研究报道了在对比度增强的t1加权成像中达到约70%的最低EOR时的生存益处。8，10在提高EOR的积极结果的推动下，新的技术和手术工具被开发出来，以进一步最大化安全切除。8，11，12
GBM的切除通常局限于造影增强(CE)肿瘤。即使实现了CE部分的总全切除(GTR)，生存率仍然很低。2，5GBM细胞具有高度浸润性，并迁移到CE区以外，在CE区周围flair -高强度区域内存在相当数量的肿瘤细胞。8
最近的研究评估了边缘上切除术(SMR)对生存结果的影响，SMR定义为在t1加权后成像中切除CE部分以外但在flair高信号范围内的切除术，但报道了不同的结果。9，13 - 17此外，SMR对idh野生型(wt)肿瘤患者的益处尚不清楚。18最近的一项研究报告了年龄小于65岁的IDH-wt GBM患者接受SMR的有益OS。19在当前的多中心观察性队列研究中，我们在诊断为IDH-wt型GBM并接受CE部分GTR的同质队列中检验了SMR可能对OS有有益影响的假设，而不考虑其他影响变量。
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病人的选择
回顾了2011年1月至2017年12月期间在我们的三个主要校区接受治疗的888名推定诊断为GBM的成年患者的电子病历。GBM的诊断基于更新的WHO分类系统20.根据病理报告确定。纳入标准如下:1)组织病理学确诊为GBM;2)首次切除;3)术前4周内MRI扫描，术后48小时内MRI扫描;4)实现GTR(定义为术后t1加权MRI上CE区域完全切除);5) IDH-wt状态由缺失确认IDH1或IDH2基因突变;6)已知MGMT启动子甲基化状态;7)根据Stupp方案进行辅助放射治疗和化疗;218)术前CE肿瘤外存在FLAIR高信号(图1)。21这项研究得到了梅奥诊所机构审查委员会的批准。
说明本研究纳入和排除标准的流程图。图片仅在线提供彩色。
射线照相特性和体积测量
所有患者的核磁共振扫描从我们机构的医学图像档案中检索。每次扫描都是在我们的机构根据标准化的内部协议使用1.5或3-T扫描仪进行的。对每位患者进行术前和术后MRI扫描评估。术前扫描于术前4周内完成，术后扫描于术后48小时内完成。对比后的FLAIR和t1加权图像进行评估。
肿瘤根据受累脑叶的解剖位置分为额叶、顶叶、颞叶或枕叶;皮质或深部(定义为不与皮质灰质接触的CE肿瘤);有口才(定义为病变位于左半球或右顶叶/枕叶)或无口才(定义为病变位于右额叶/颞叶)。22此外，根据CE肿瘤的位置将与lv的关系分类为1)与lv接壤的CE肿瘤或2)与lv不接壤的CE肿瘤(附图1)，如前所述。4，23
通过在轴向平面上每张载玻片的每次扫描上手动定义感兴趣的区域来获得体积测量，随后使用DICOM医学图像查看软件OsiriX (Pixmeo SARL)自动计算选定感兴趣区域的体积数据。两位作者(R.A.D.和G.D.B.)不了解除图像外的任何临床或人口统计学患者信息，随机选择20例(20%)患者，以确保测量结果之间没有显著差异;类内相关性用于测量积分器的信度。类内相关性计算为0.85;因此，剩余的体积均匀分布和测量。
在每次扫描中直接测量了与以下特征相对应的三卷(附图2)。1) CE体积定义为钆后t1加权图像上的CE区域，反映血脑屏障的破坏，包括中央坏死区域。2)囊性/坏死体积定义为在ct后t1加权图像上肿瘤CE部分的非增强区域。如果腔的边界是规则的，则认为该区域是囊性的，而不规则的边界则反映中央坏死。3) FLAIR体积被定义为FLAIR序列上的高信号区，可能代表肿瘤和血管源性水肿的结合。
SMR定义为切除的CE区域以外的FLAIR体积的百分比。因此，为了计算SMR，术前FLAIR体积减去CE肿瘤体积，以确定CE区域以外的术前FLAIR体积。SMR值为正表明术后FLAIR高强度降低，而SMR值为负表明术后FLAIR高强度较术前升高;这可能与手术后继发血管源性水肿增加有关。
统计分析
OS定义为从手术到死亡的时间。在数据汇编时仍然活着的患者的数据在最近的临床随访时被删除。OS采用Kaplan-Meier法绘制，Kaplan-Meier曲线差异采用log-rank分析。使用单变量和多变量Cox比例风险模型来研究变量、SMR百分比和OS之间的关系。p值< 0.05(双侧)认为有统计学意义。使用RStudio版本3.6.0对患者数据进行分析。探索性多变量Cox比例风险回归分析，将SMR分成10%的增量纳入进一步的分析。无进展生存期(PFS)被定义为从手术到肿瘤复发的放射学证据的时间，并作为次要结果进行分析。
结果
我们纳入了101例新诊断为GBM的患者，他们在我们的机构接受了GTR，并符合纳入标准。人口学和临床特征总结于表1。平均(范围)年龄为59.8岁(18-86岁)，男性68例(67%)。平均(范围)KPS为80(30-100)，平均(范围)OS为18.3(2.7-50)个月。最常见的部位是额叶(n = 47[46.5%])和颞叶(n = 46[45.5%])，其次是顶叶(n = 26[25.7%])和枕叶(n = 14[13.9%])。51例(50.5%)肿瘤被认为是深部肿瘤，因为它们没有接触皮质灰质，52例(51%)肿瘤与lv接触。术前CE肿瘤体积平均(范围)为36.2 (1.03-124.15)cm3.术前flair高信号体积平均(范围)为42.2 (0.48 ~ 182.74)cm3.。GTR后FLAIR的平均(范围)残留体积为28.4 (0-120)cm3.， FLAIR组SMR的平均百分比为28.4% (附图3)。
研究队列的特征(n = 101)
| 特征 | 价值 |
|---|---|
| 年龄、年 | 59.8 (18 - 86) |
| 男性性 | 68 (67) |
| KPS | 80(30至100) |
| 查理森共病指数 | 4.4(2至9) |
| MGMT启动子甲基化 | 32 (32) |
| Preop CE vol, cm3. | 36.2 (1.03 - 124.15) |
| Preop FLAIR vol, cm3. | 42.2(0.48至182.74) |
| 术前囊性体积，厘米3. | 16.1 (0 ~ 113.25) |
| 联系w/ lv | 52 (51) |
| t2加权FLAIR % SMR | 28.4 (-128.13 - 100) |
| 剩余FLAIR体积，厘米3. | 28.4 (0 ~ 120) |
| 位置 | |
| 额叶 | 47 (46.5) |
| 顶叶 | 26日(25.7) |
| 颞叶 | 46 (45.5) |
| 枕叶 | 14 (13.9) |
| 根深蒂固的 | 51 (50.5) |
数值显示为平均值(范围)或数字(%)。
患者特异性和肿瘤特异性变量
单变量Cox比例风险回归分析确定年龄≥65岁(HR 1.99;95% ci 1.31-3.02;p < 0.001)，深部肿瘤位置(HR 1.54;95% ci 1.01-2.42;p = 0.05)，与lv接触(HR 1.61;95% ci 1.06-2.39;p = 0.02)，与较短的OS (表2)。术前KPS≥70 (HR 0.47;95% ci 0.29-0.81;p = 0.01)，术后KPS≥70 (HR 0.57;95% ci 0.35-0.94;p = 0.03)， MGMT启动子甲基化(HR 0.61;95% ci 0.40-0.99;p = 0.03)与较长的生存期(表2和图2)。多因素分析:年龄≥65岁(HR 1.61;95% ci 1.01-2.56;p = 0.04)，与lv接触(HR 1.26;95% ci 1.13-1.78;p = 0.03)，术前KPS≥70 (HR 0.48;95% ci 0.27-0.89;p = 0.02)， MGMT启动子甲基化(HR 0.63;95% ci 0.52-0.99;p = 0.04)仍对OS有显著影响(表3)。最后，肿瘤位置(额叶、顶叶、颞叶或枕叶)和侧位(左vs右)对OS无显著影响(表2)。
OS的单因素分析
| 变量 | Hr (95% ci) | p值 |
|---|---|---|
| 年龄≥65岁 | 1.99 (1.31 - -3.02) | < 0.01 |
| 男性性 | 0.92 (0.61 - -1.48) | 0.54 |
| KPS≥70 | 0.47 (0.29 - -0.81) | 0.01 |
| 查理森共病指数 | 1.21 (1.07 - -1.37) | 0.02 |
| MGMT启动子甲基化 | 0.61 (0.40 - -0.99) | 0.03 |
| CE卷 | 1.00 (0.99 - -1.01) | 0.18 |
| Preop FLAIR vol | 1.03 (0.99 - -1.04) | 0.28 |
| 术前囊性/坏死体积 | 1.00 (0.99 - -1.01) | 0.51 |
| 囊性坏死/卷 | 0.98 (0.60 - -1.52) | 0.89 |
| T1/ t2加权FLAIR比值 | 0.99 (0.96 - -1.03) | 0.76 |
| t2加权FLAIR % SMR | 0.99 (0.98 - -0.99) | < 0.01 |
| 位置 | ||
| 联系w/ lv | 1.61 (1.06 - -2.39) | 0.02 |
| 根深蒂固的 | 1.54 (1.01 - -2.42) | 0.05 |
| Lt半球 | 0.80 (0.52 - -1.25) | 0.33 |
| 额 | 1.22 (0.79 - -1.90) | 0.36 |
| 壁 | 0.63 (0.37 - -1.07) | 0.09 |
| 时间 | 1.11 (0.71 - -1.71) | 0.65 |
| 枕 | 1.28 (0.67 - -2.42) | 0．45 |
黑体字表示差异有统计学意义(p < 0.05)。
根据MGMT启动子甲基化状态，行GTR的GBM CE肿瘤患者的生存率。MGMT启动子甲基化患者的平均生存期为21.4个月，而MGMT启动子未甲基化患者的平均生存期为18.6个月(p = 0.043)。图片仅在线提供彩色。
SMR与OS的多变量分析
| 变量 | Hr (95% ci) | p值 |
|---|---|---|
| t2加权FLAIR % SMR | ||
| 增加切除 | 0.99 (0.98 - -0.99) | 0.02 |
| > 20% | 0.56 (0.35 - -0.89) | 0.01 |
| > 30% | 0.55 (0.35 - -0.87) | 0.01 |
| > 40% | 0.52 (0.33 - -0.81) | < 0.01 |
| > 50% | 0.62 (0.39 - -0.99) | 0.04 |
| > 60% | 0.74 (0.45 - -1.21) | 0.34 |
| 年龄≥65岁 | 1.61 (1.01 - -2.56) | 0.04 |
| KPS≥70 | 0.48 (0.27 - -0.89) | 0.02 |
| 查理森共病指数 | 1.07 (1.01 - -1.16) | 0.03 |
| MGMT启动子甲基化 | 0.63 (0.52 - -0.99) | 0.04 |
| 联系w/ lv | 1.26 (1.13 - -1.78) | 0.03 |
| T1/ t2加权FLAIR比值 | 0.97 (0.94 - -1.02) | 0.38 |
| 根深蒂固的肿瘤 | 1.21 (0.66 - -2.16) | 0.46 |
黑体字表示差异有统计学意义(p < 0.05)。
FLAIR组SMR百分比与生存结局之间的关系
在单因素分析中，FLAIR上SMR的百分比与OS的改善相关(HR 0.99;95% ci 0.98-0.99;P < 0.01) (表2)。肿瘤是否为深部肿瘤(24.8% vs 31.9%非深部肿瘤，p = 0.50) (补充表1)或位于大脑非雄辩区(30%的患者vs 26.4%的患者肿瘤位于雄辩区，p = 0.73) (补充表1)对观察到的SMR百分比无显著影响。在多变量分析中，在我们控制了其他变量(年龄、KPS、MGMT启动子甲基化、与LVs的接触以及对比度增强/FLAIR比率)之后，FLAIR上SMR的增加仍然与OS显著相关(HR 0.99;95% ci 0.98-0.99;P = 0.02) (表3)。此外，探索性多变量Cox比例风险回归分析确定是否存在显著的截止值。在这里，接受20%治疗的患者的OS显著获益(HR 0.56;95% ci 0.35-0.89;P = 0.01) (图3)至50% SMR (HR 0.62;95% ci 0.39-0.99;P = 0.04) (图4)，但对接受60% SMR的患者无显著影响(HR 0.74;95% ci 0.45-1.21;P = 0.34)及更大(表3)。此外，在最后一次随访时，SMR≤0%的患者和SMR为> 0%的患者的术后KPS无显著差异(分别为80 vs 80;P = 0.15)。
根据20% SMR阈值，GBM患者行CE肿瘤GTR的生存率。接受> 20% SMR患者的平均生存期为19.1个月，而接受< 20% SMR患者的平均生存期为16.8个月(p = 0.013)。图片仅在线提供彩色。
根据50% SMR阈值，GBM患者行CE肿瘤GTR的生存率。接受> 50% SMR患者的平均生存期为20.1个月，而接受< 50% SMR患者的平均生存期为18.3个月(p = 0.042)。图片仅在线提供彩色。
PFS作为次要结果进行分析。69例(68%)患者经影像学检查确定PFS。由于队列规模较小，本研究仅用于分析OS的主要结局，因此未进行PFS的多变量分析。单变量Cox比例风险回归分析确定年龄≥65岁(HR 2.34;95% ci 1.31-4.19;p < 0.01)， Charlson合并症指数升高(HR 1.20;95% ci 1.01-1.43;p = 0.03)与较短的PFS (补充表2)。KPS≥70 (HR 0.48;95% ci 0.24-0.86;p = 0.03)和MGMT启动子甲基化(HR 0.61;95% ci 0.48-0.94;p = 0.04)与较长的生存期(补充表2)。在单因素分析中，FLAIR上SMR增加10%与PFS改善相关(HR 0.92;95% ci 0.85-0.99;P = 0.04) (补充表2)。此外，探索性Cox比例风险回归分析确定是否存在显著的截止值。在这里，接受20%治疗的患者PFS有显著改善(HR 0.58;95% ci 0.34-0.99;P = 0.05) (附图4)至40% SMR (HR 0.52;95% ci 0.31-0.86;P = 0.01) (附图5)，但对接受50%治疗的患者无显著影响(HR 0.64;95% ci 0.38-1.06;p = 0.08)或更高的SMR (补充表2)。
讨论
EOR对GBM患者CE肿瘤的生存益处已被广泛研究。最大限度的安全切除，特别是GTR与改善的OS相关。8，24 - 26日尽管如此，OS仍然令人沮丧，接受最大治疗的患者的中位OS为15个月。2最近的研究评估了SMR对OS的影响，但报告的结果不一。1，9，13 - 15不同分子亚型GBM患者的纳入以及预后和治疗反应的内在差异，17CE肿瘤EOR的可变性和非体积测量方法的多样性可能潜在地影响了这些结果。开云体育世界杯赔率
为了本研究的目的，我们旨在评估SMR对诊断为IDH-wt GBM的同质队列患者OS的潜在影响。因此，在纳入最常见的GBM亚型患者时，我们将队列中的变异性最小化。27此外，为了考虑CE肿瘤EOR的可变性，仅纳入了接受GTR的CE肿瘤患者。所有纳入的患者根据Stupp方案完成了辅助放化疗方案，以解释辅助治疗的可变性。这是第一个报道SMR对IDH-wt GBM患者OS的益处的研究，无论其他影响变量如何。
患者特异性和肿瘤特异性变量
GBM患者的生存结果与诊断时患者的年龄和功能状态密切相关。26我们的结果与文献一致，年龄≥65岁，KPS < 70对OS有负向影响。肿瘤靠近LVs也与肿瘤行为的侵袭性增加有关。然而，支持其影响生存的数据在整个文献中是不一致的。4最近的一项荟萃分析比较了与LV接触的GBM患者与未与LV接触的GBM患者的生存，据报道，未与LV接触的GBM对OS有潜在的负面影响;然而，没有得出明确的结论。28在我们的研究中，肿瘤与左室接触的患者的平均OS(16.6个月)明显低于未与左室接触的GBM患者(20.2个月)。目前的文献表明，GBM细胞通过脑脊液的迁移和累及脑室下区神经源性生态位是肿瘤侵袭性增加和生存率降低的潜在机制。4，28此外，当肿瘤按位置(深部、皮质和左/右半球)或脑叶(额叶、顶叶、颞叶和枕叶)分类时，未观察到与骨肉瘤的显著关联。
近年来，分子标志物在胶质瘤的亚分类和表征中发挥了重要作用，并被认为影响GBM患者的生存结局和对治疗的反应。17，29IDH和MGMT甲基化状态与OS的相关性最强，IDH-wt肿瘤患者被认为对辅助治疗的反应较差，肿瘤行为更具侵袭性。17，24我们的队列仅包括IDH-wt GBM患者，我们的结果与现有文献一致，表明MGMT启动子甲基化与生存率增加有关。
SMR和生存结局
GBM细胞具有高度侵袭性。在诊断时，细胞通常出现在远离CE病灶的位置，并经常延伸到对侧半球。- 34这种浸润性行为使得完全切除GBM几乎是不可能的。对于神经胶质瘤手术，普遍的共识是切除的越多越好，只要在不损害患者神经功能的情况下安全进行。24，35然而，特别是对于GBM，切除通常仅限于CE肿瘤，CE部分的GTR被认为是理想的结果。5，8，11，14，15，26，36
虽然肿瘤CE部分的GTR与GBM患者的生存获益相关，但FLAIR上SMR的百分比可能不遵循相同的原则，因为该区域既包括水肿的脑实质，也包括浸润性肿瘤细胞，肿瘤细胞密度向周围持续降低。37此外，功能组织通常存在于该区域，这对外科医生在决策过程中寻找功能组织保存和弥漫性肿瘤切除之间的平衡提出了挑战。这也许可以解释为什么在我们的研究中，接受SMR大于60%的患者没有统计学上显著的OS增加。我们的经验是在手术时进行更多的清醒开颅手术，直接进行皮层和皮层下实时测绘，并进行神经心理学测试，以最大限度地切除并最大限度地减少潜在的神经功能缺损，SMR≤0%的患者和SMR为> 0%的患者在术后KPS方面没有明显差异。6，12，38-44此外，在深部肿瘤患者与皮质肿瘤患者之间，或者在雄辩区与非雄辩区肿瘤患者之间，SMR的百分比没有显著差异。
SMR对GBM患者的生存益处已经在先前的研究中进行了评估，这些研究使用了各种队列和方法，例如纳入了不考虑CE肿瘤EOR、分子状态、复发肿瘤存在、辅助治疗使用和肿瘤测量方式的患者，并报道了对比结果。9，14 - 16，22，24最近的一项研究报道，无论MGMT启动子甲基化状态如何，接受CE和非CE肿瘤切除术的患者以及所有idh突变肿瘤患者的OS均显著有利。对于接受SMR的IDH-wt肿瘤患者，仅在年龄小于65岁的患者中观察到有益的OS。19在本研究中，我们分析了SMR对2011年以来首次切除的新诊断IDH-wt GBM患者生存结果的影响。
我们的研究结果首次表明，无论年龄或其他变量如何，IDH-wt GBM患者SMR的增加与OS的显著改善相关。虽然具有统计学意义，但HR (0.99;这一发现的95% CI 0.98-0.99)不如特定SMR百分比获得的显著性那么稳健。在这些分析中，20%是SMR与有益OS相关的最小百分比，但60%的SMR与有益OS没有显著相关。然而，随着SMR百分比的增加，我们可能没有足够的患者来确定统计差异。因此，根据目前的研究，我们得出结论，在安全的情况下，应该尝试切除至少20%的flair高强度肿瘤，而不是造影增强。此时，没有数据支持> 60% SMR的改进操作系统(图5)。PFS作为次要结局进行分析;只有当合并到10%的间隔时，SMR才与PFS的改善显著相关。阈值分析表明，SMR至少为20%时，对PFS有显著的益处，而SMR为50%时，统计学意义就丧失了。考虑到当前研究的回顾性和有限的队列规模，应该通过采用标准化手术策略的前瞻性研究来进一步探索SMR对GBM患者的临床影响，以最大限度地提高SMR的安全性。
在接受CE肿瘤GTR的IDH-wt GBM患者中，SMR百分比与有益OS显着相关。脑冠状切面，显示肿瘤的CE部分被FLAIR高强度包围，以及肿瘤区域的彩色编码放大视图(插图)。黄色的表示在OS中没有显示出显著益处的近端SMR百分比。绿色表示与OS获益显著相关的SMR百分比。红色的表示远端flair高信号区，SMR与OS无显著相关。Alfredo Quinones-Hinojosa版权所有。已获许可出版。图片仅在线提供彩色。
限制
该研究具有回顾性分析的固有局限性，并且容易由于不一致或不准确的医疗记录和潜在的选择偏差而出现错误。具体来说，考虑到IDH-wt状态、首次切除和GTR的限制性纳入标准，结果可能存在选择偏倚。其他局限性包括:考虑到我们的纳入/排除标准，队列规模虽大但有限，肿瘤间浸润模式的可变性，以及人为误差对放射测量的潜在影响。由于队列规模较小，本研究仅用于分析OS的主要结局，因此未进行PFS的多变量分析。我们意识到增加切除对功能状态的潜在影响，以及GBM患者术后出现新的或恶化的神经功能缺损的风险。45，46尽管本研究显示术前和术后总体功能状态在KPS和Charlson共病指数方面没有显着差异，但我们强调未来需要进行前瞻性研究，包括通过量身定制的神经心理学测试对神经和认知功能进行详细评估。此外，不能排除隐性偏倚的可能性，因为由于本研究的回顾性性质，无法确定用于确定每位患者SMR程度的决策过程。
由于阈值亚组中纳入的患者数量有限，因此未确定OS中SMR与最大获益相关的百分比。因为我们只评估了IDH-wt GBM患者，所以不确定这些结果是否直接适用于其他浸润性胶质瘤。特别是，由于非ce总体浸润性肿瘤的存在(通过t2加权成像评估)在该队列中并不常见，我们没有区分非特异性FLAIR高强度和实体性非ce肿瘤。这种区分对于评估低级别胶质瘤可能是必要的。同样，由于idh突变胶质瘤患者对放疗和化疗的反应性增加，SMR的益处是否可以扩展到他们还不确定，未来的研究需要在这种情况下直接评估SMR。
结论
在接受CE部分GTR的IDH-wt GBM患者中，SMR与有益的OS相关。切除CE部分以外20%的flair高强度肿瘤与有益的OS相关，但对接受bbbb60 % SMR的患者没有显著影响。需要进一步的研究来支持这些发现，并确定与OS中最大获益相关的SMR百分比。
致谢
quinone - hinojosa博士获得了梅奥诊所教授职位和临床医师研究员奖、佛罗里达州卫生研究资助、梅奥诊所研究生院和美国国立卫生研究院的资助(编号:R43CA221490、R01CA200399、R01CA195503和R01CA216855)。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的研究结果不存在利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:Quinones-Hinojosa, Vivas-Buitrago, Domingo, Brown。数据采集:Vivas-Buitrago, Domingo, Tripathi, De Biase, Brown, Ramos-Fresnedo。数据分析与解释:Quinones-Hinojosa, Vivas-Buitrago, Domingo, Tripathi, De Biase, Chaichana。起草条款:Quinones-Hinojosa, Vivas-Buitrago, Domingo, Tripathi, Brown, Ramos-Fresnedo, Chaichana。批判性修改文章:Quinones-Hinojosa, Vivas-Buitrago, Domingo, De Biase, Brown, Akinduro, Ramos-Fresnedo, Sabsevitz, Bendok, Sherman, Parney, Jentoft, Middlebrooks, Meyer, Chaichana。审稿版本:Quinones-Hinojosa, Vivas-Buitrago, Domingo, De Biase, Brown, Akinduro, Ramos-Fresnedo, Sabsevitz, Bendok, Sherman, Parney, Jentoft, Middlebrooks, Meyer, Chaichana。代表所有作者:Quinones-Hinojosa批准了稿件的最终版本。统计分析:多明戈，特里帕蒂。研究监督:Quinones-Hinojosa, Brown。
补充信息
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