一个可爱的缺血性中风是全世界死亡和残疾的主要原因。机械取栓最近已成为大血管闭塞(LVO)引起的卒中的基石治疗，快速再通已被证明与改善临床结果和降低死亡率相关。1尽管成功的再通(脑梗死[TICI]血栓形成等级2b、2c或3级)通常在80% - 90%的病例中实现，但至少有30%的x线成功与临床结果不匹配。2此外，尽管抽吸导管和支架回收器得到了改进，用户经验也不断积累，但与最佳患者预后相关的完全再通率(TICI 3级)徘徊在50%左右，首次通过效应(FPE)率仅为25%。3.，4LVO卒中中机械取栓的生物力学以及导致多次通栓、再通失败、尽管再通成功但神经系统结果不佳以及干预过程中的疼痛的失败机制，在临床和实验上都不甚了解。在临床方面，使用目前的透视技术，医生无法可视化动脉、栓子和血管内装置之间的相互作用，以评估人类头骨内如此复杂的动力学。在实验方面，大量的知识和技术发展来自于大型动物模型的人工模型或外周动脉的台式测试，这些模型过度简化了人类的脑血管结构，并不能恰当地代表微妙的动脉壁对设备和真空机械力的响应。
为了进一步了解在未修改的复杂脑血管系统生理血流动力学条件下，驱动动脉/栓子/装置动态相互作用的力量和响应，我们的团队最近开发并验证了一个测试平台。5这种新型的混合平台由新鲜的人脑组成，动脉系统完整，并由定制的液压系统加压，可以使用不同的机械代表栓子复制LVO。在这项研究中，采用失效模式和影响分析(FMEA)，我们系统地回顾了184例因弹性、刚性和易碎裂栓塞(包括前循环和后循环)而导致LVO的血运重建通道。然后，我们提供了一个生物力学力驱动这些事件在整体取栓与直接抽吸和支架取栓。我们希望这项工作有助于理解取栓的生物力学和失败模式，并强调治疗LVO卒中的技术和技术改进的机会。
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混合尸体平台的建立及LVO的生成
人类大脑平台的开发和测试条件已由我们小组在之前描述和验证(图1一个)．5简单地说，在机构批准后，采集新鲜的成年尸体头部，并将椎动脉和颈内动脉(ICAs)插管并连接到液压系统，以生理流量注入0.9%的生理盐水溶液。为了使取栓过程的可视化，脑池浅表蛛网膜层和近侧侧裂被明显分割，保留大部分蛛网膜网以维持动脉周支撑。为了在这个人脑测试平台中重建LVO，使用我们小组先前描述的方法制造了三种与患者栓子力学特性匹配的栓子类似物(EAs)。开云体育世界杯赔率5 - 8
用于取栓的人脑试验台概述。答:Willis圈主要动脉(包括椎动脉(VA)、BA、大脑后动脉第一段和第二段)的动脉内压测量和插管(1至4)示意图1和P2后、前交通动脉(PCOM和ACOM)1和一个1从ICA终点站出现。B:M的LVO1和一个1．C:BA的LVO。版权所有杨柳。已获授权发布。彩色图片只在网上提供。
机械取栓术
血管重建采用1)直接抽吸(DA)技术与抽吸导管(ACE 68，半影)和2)支架回收器+抽吸(SR+A)技术与支架回收器(Solitaire Platinum, Medtronic)和抽吸导管(ACE 68，半影)进行。抽吸由真空泵(01-12-405,Allied Healthcare)在−650 mm Hg压力下产生。对于DA技术，吸入性导管能够被推到EA的近端，而不需要任何微丝或微导管。真空激活后，EAs要么被吸入，要么被塞住导管尖端，在这种情况下，真空激活1分钟，然后抽吸导管。对于SR+A技术，将一根微丝(synchro14, Stryker)和一根微导管(Marksman, Medtronic)引导穿过EA，然后将吸入导管沿微导管同轴引导至EA近端。然后将支架装载在微导管中，并使用脱套技术将支架的大约三分之一部署在闭塞处远端。支架扩张5分钟后再拉回。使用之前描述的LVO再通(RELVO)量表对再通率进行分级(2b级或更高级被认为是成功再通，2c级或3级被认为是完全再通)。5对于每次干预，通过分析1)栓子/动脉/设备的相互作用，2)再通通道的数量，3)栓子碎片的数量和大小(由于成像技术的限制，小于0.1 mm的栓子被排除在外)，系统地进行FMEA。
统计分析
栓子大小用均值和标准差表示。不同组间栓子大小比较，采用Shapiro-Wilk检验检验正态性，正态分布资料采用t检验，非正态分布资料采用Mann-Whitney u检验。p < 0.05为差异有统计学意义。
结果
共收集了17个大脑，其中5个大脑被排除在研究之外，因为短的ICAs妨碍了导管插入，节段受损，广泛的动脉粥样硬化疾病阻止了8-Fr鞘腔插管或透壁显影。在剩下的12个大脑中，我们能够成功地在105个连续的LVO病例中以高清图像显示血运重建过程:51个在前循环(图1 b)和后循环54例(图1 c)．61例LVO采用DA技术，102次设备通度;44例LVO采用SR+A技术，82次设备通度。血运重建结果如下。1) DA技术FPE为49%，SR+A技术FPE为14%。2) DA技术再通成功率为90%，SR+A技术为34%。3) DA技术完全再通率为79%，SR+A技术为34%。
在我们对SR+A的研究中发现的再通失败的主要机制是栓塞/支架整合不良，无法动员EA和/或EA块的下游迁移。对于DA，失败是由于导管堵塞，随后设备退出，导致血管内栓子伸长和破裂，导致医源性栓塞和/或残留闭塞。主母动脉的残余闭塞(无法从阻塞的动脉中调动栓子)是反复尝试再通的最常见原因。小分支动脉和穿孔动脉的残余闭塞也很常见，但使用所测试的设备无法进行机械再通。除了再通不成功外，不良事件还包括动脉塌陷和牵引。
栓子/支架整合不良
在分支点，支架与栓子的整合较弱，特别是当支架部署在较小的支流和动脉脱离呈一定角度时。这种现象经常被观察到栓子卡在基底尖，由于P1小脑上动脉(视频1)．
视频1。在整个人脑模型中发现的取栓失败模式。版权所有杨柳。已获授权发布。点击在这里查看。
当支架放置在非显性主干时，在大脑中动脉(MCA)分叉处也发现了这种情况。在这些病例中，最终的支架部署受到较小的动脉腔的限制，在母动脉内的支架尖外留下大量栓子物质，导致整合不良。此外，栓子/支架整合不良也是由于支架的径向力不足，无法扩张到栓子内，而支架细胞尺寸不足，无法使栓子进入支架腔内。这些问题大多在僵硬的EAs中观察到，导致在设备退出时栓子“滚动”到支架的尖外(视频1)．
导管堵塞
EAs进入吸入导管，逐渐被摄入，直到吸入导管堵塞。僵硬的EAs有更高的倾向堵塞导管的远端，使得设备从血管中撤出是必要的，并释放如下所述的失效模式。
栓子延伸和破裂伴残余和复发性闭塞
在设备停用期间，观察到ea拉长，直径减小，并经历多级断裂，导致栓塞进入相同的血管区域和/或其他动脉分支(图2一个而且视频1)．这种机制是导致再通失败的主要原因，包括残余栓子(即仍然阻生在目标动脉上的栓子)和/或复发栓塞(即，栓子从动脉壁被动员，但向下游迁移，重新阻塞同一动脉树)。
设备负载时的失效模式和不良动脉事件。答:在抽吸导管取出嵌在BA尖的EA时，EA拉长(表示为l1,我2,l3.)及多灶变薄(黑色的箭头)，最后骨折，留下残余栓子(星号不完全再通。B:在撤回支架和抽吸导管以再通近端LVO时，EA被动员，并释放出一个大碎片，该碎片作为复发栓子向下游迁移并阻塞MCA的一个分支。C:吸入性取栓治疗基底尖闭塞可实现母动脉和主干动脉的完全再通，同时伴有桥脑动脉的持续阻塞。D:在设备导航期间，由于ICA被侧支血流存在的套管加压，动脉腔保持开放。然而，当导管与真空连接时，MCA局部性塌陷(黑色箭头)栓子近端与导管远端之间。艾凡:设备退出会产生严重的BA牵引力，这是由动脉长度从l1来l2)丘脑手术动脉(黑色箭头)．版权所有杨柳。已获授权发布。彩色图片只在网上提供。
在MCA的LVO中，73%的时间是由于残余栓塞，15%的时间是由于医源性栓塞，12%的时间是由于残余栓塞和医源性栓塞。在基底动脉LVO (BA)中，53%的时间是由于残留栓塞，19%的时间是由于医源性栓塞，28%的时间是由于残留栓塞和医源性栓塞。
医源性栓塞
医源性栓塞，或操作血栓过程中释放的碎片，在微丝、微导管、吸入导管和支架通过EAs的推进过程中，在血栓退出过程中，以及由于吸入导管入口和/或输送鞘/导管入口处的栓子剪切而观察到。大多数医源性栓塞是在取栓装置分两阶段拔出栓子时观察到的。在栓子的初始动员中，我们观察到部分血流重建，小碎片向下涌入微血管系统(视频1)．进一步的栓子拉动导致延伸、断裂和释放足够大的碎片，以重新阻塞同一动脉(通常在更远端的位置)或栓塞进入新的血管区域(图2 b)．表1而且图3总结栓塞结果，包括栓子数目及大小。僵硬EAs与最低数量的栓子相关(0.40例/例)。DA技术产生的栓子(0.59例/例)比SR+A技术(1.05例/例)少。BA组LVO与栓塞相关(1.07例/例)，MCA组LVO与栓塞相关(0.47例/例)。大多数栓子(57/82)是在第一次注射时产生的。不同取栓技术和EA类型栓子大小差异无统计学意义。然而，BA区LVOs的栓子比MCA区大(p = 0.02)。
人脑试验台远端栓塞结果
| LVO类型 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 达 | SR +一个 | |||||||||||
| MCA | 英航 | MCA | 英航 | |||||||||
| 弹性 | 僵硬的 | . | 弹性 | 僵硬的 | . | 弹性 | 僵硬的 | . | 弹性 | 僵硬的 | . | |
| 不。LVO个案数目 | 7 | 7 | 13 | 14 | 6 | 14 | 6 | 6 | 12 | 6 | 6 | 8 |
| 不。的传递 | 8 | 12 | 21 | 22 | 9 | 30. | 7 | 7 | 27 | 13 | 11 | 17 |
| 不。栓子的 | 2 | 0 | 7 | 7 | 3. | 17 | 10 | 0 | 5 | 13 | 7 | 11 |
| 不。栓子/通过 | 0.3 | 0 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.6 | 1.4 | 0 | 0.2 | 1 | 0.6 | 0.6 |
| 平均尺寸(SD)， mm | 1.3 (0) | 0 | 1.4 (1.4) | 3.1 (2.7) | 2.8 (3.9) | 3.3 (1.6) | 2.9 (2.8) | 0 | 1.7 (0.6) | 2.7 (2.4) | 5.0 (1.9) | 2.6 (1.9) |
F-P =碎裂倾向。
弹性、刚性、易碎裂是指EA的类型。
按动脉和取栓技术类型分组的每100例LVO病例的栓子数直方图。F-P =碎裂倾向。彩色图片只在网上提供。
小分支和穿孔动脉的残余闭塞
母动脉完全再通，残余栓塞物质阻塞小分支和穿孔动脉，对应的RELVO等级为2c (图2 c)．采用DA技术，血流重建结束时，RELVO等级2c的弹性ea为14%，刚性ea为14%，易碎裂ea为71%。采用SR+A技术，在血流重建结束时，RELVO 2c级再通率为:弹性ea为50%，刚性ea为0%，易碎裂ea为55%。
讨论
吸入导管和支架回收器是基于经典的范例，即通过真空施加张力，整体取出栓子，然后取出设备(图4)．9为了移除嵌在动脉内的栓子，取栓装置通过真空抽吸或支架接合与栓子结合，对栓子施加张力以克服阻力，包括栓子与血管表面的静摩擦和粘附，栓子上的压力梯度(近端压力-远端压力)，以及变形栓子内伸入引流主动脉分支的预载荷(图4)．如果栓子的强度不足以承受这样的张力，栓子将发生复杂的多灶性骨折，导致材料弱化并最终破裂(图4 b)．因此，多弱点(即不均匀)栓子可能导致残余梗阻，需要多次通过。此外，动员先前楔入的栓子将重建血流，产生栓塞力，包括栓子与血管表面的动态摩擦和血流的血流动力学力。这些栓塞力，有利于下游的游离碎片(图4 b)，与栓子张力负荷导致的不可控血管内破裂同时发生。正如我们在实验中一致观察到的那样，这些事件会导致栓子的释放，这些栓子会重新阻塞同一根动脉，深入到更小的远端动脉和微血管，或栓塞到新的血管区域。
用抽吸导管和支架提取器去除LVO卒中栓塞的生物力学。答:在嵌塞阶段，栓子被真空和支架的尖所接合。阻力包括栓子与血管表面的静摩擦和粘连，穿过栓子的压力梯度(近端压力-远端压力)，以及变形栓子内伸入母动脉分支的预紧力。B:在脱嵌阶段，装置的拔出对栓子施加张力以克服阻力。在这个过程中，对栓子的牵引使动脉壁手风琴，并拖动穿孔和分支动脉(B1- b3.)．负载栓子拉长(l1vsl2)并经历多灶性骨折，释放栓子碎片(B1- b4)．这种下游迁移可能发生在新的或相同的动脉区域，导致复发性闭塞(B4)．此外，栓子断裂可发生在栓子面质量比最高的穿支动脉和小分支水平(粘连和摩擦较高，相干强度较低)，导致残余闭塞(B3.)．版权所有杨柳。已获授权发布。彩色图片只在网上提供。
医源性栓塞具有重要的临床意义，因为它可能破坏半影侧支血供应或阻塞先前打开的微血管床，因此，尽管影像学再通“成功”，但仍会恶化神经状态和临床结果。2，10本研究显示，尽管母动脉完全再通，但仍有残余闭塞的小分支和/或穿支动脉(RELVO等级2c)的栓子破裂率高达40%。这表明小分支和/或穿孔动脉的残余闭塞可能比以前所认为的更常见，而且可能诊断不足，因为它们在血管造影中很容易被忽视。11未来的研究需要更好地定义小动脉和穿孔动脉持续闭塞的频率和临床相关性，并可能重新定义“完全”再通，将这些动脉纳入评分系统。尽管许多由穿孔动脉(如基底神经节)灌溉的区域被认为具有较高的缺血易发性，但这些血管的持续闭塞可能是继发性卒中进展的原因，尽管有明显的成功再通，因此有可能是可以预防的。12
支架整合在分支点较弱，特别是当支架部署在非主导主干或以一定角度出现的支流(如基底尖)和不平衡的MCA分叉处时。13在这些病例中，支架用拉力加载栓子以克服嵌塞力的能力有限，导致频繁的残余闭塞。此外，与支架结合的栓子物质必须在尖上承受高度集中的应力，从而在设备退出时导致EA骨折。如本文所示，持续动脉闭塞和低FPE发生率的主要驱动因素是取栓装置无法从动脉壁上动员/分离栓子。4这一发现表明，除了使用球囊导管减少因血流停滞或逆转而导致的医源性栓塞，并显著提高FPE率外，新技术还应通过改进支架/栓子整合或原位栓子摄入，最大限度地减少每次通过时残留的栓塞物质。14
栓子/支架整合不良也是由于支架的径向力不足，无法扩张到栓子内，或细胞大小不足，阻止栓子落入尖内，导致栓子“滚动”(图4 b)，是导致我们模型中SR+A技术疗效下降的主要机制。新一代支架回收器具有更高的径向力或设计有开放篮，可能会缓解这一问题。
三种EA类型的再通率和远端栓塞率不同。易碎裂的EAs由于内聚性差，在拔管过程中容易堵塞导管，导致导管断裂，导致多次分段取出，再通率最低。刚性ea对导管腔变形阻力较大，导致早期堵塞，同时由于其纤维蛋白浓度较高，与动脉表面摩擦较大，15导致残留咬合。这些结果与临床证据一致，即去除纤维性栓子更具挑战性，尽管它们不太可能引起医源性栓塞。16，17
如果没有足够的流入来防止压力下降到折陷阈值以下，动脉就会发生塌陷。在再通过程中，阻塞动脉内的顺行血流减少，在引入大口径抽吸导管后进一步下降。在真空激活时，血液快速流出大口径导管，降低动脉内血压，引起血管塌陷。在这种模式下，导管越大，顺行血流越低，吸入血流越高，动脉塌陷的可能性越大。
动脉塌陷减少栓子排出，对血管完整性有潜在危害。设备退出后的塌陷会使内皮暴露在高拉伸和剪切力下，从而增加气压创伤，导致潜在损伤。这一机制可以解释在体内观察到的吸入性导管比其他取栓装置引起的内膜和内侧层水肿率更高。18在我们的实验中，我们观察到当抽吸导管放置在阻塞栓子近几毫米处时动脉塌陷(视频1)．这种现象很可能是诊断不足，因为在紧急脑卒中血运重建过程中，最佳的路线图并不标准，并且由于动脉塌陷导致的收集筒中没有流出可能被栓子接合错误解释。我们的实验支持了在将导管连接到真空源之前将导管插入栓子的重要性，并表明较大的导管可能并不更好。未来的吸气技术应该发展，以使更有效的血块去除相等或较低的真空。
有趣的是，在采用SR+A技术进行的取栓术中也观察到动脉塌陷，特别是在侧支血流较差的情况下，这表明真空可以强大到足以克服支撑动脉管腔的支架取栓器的径向力。在SR+A病例中，EA移除通常是成功的，但不完全(视频1)，可能与血管内皮损伤有关，这是由于在真空条件下，血管壁与血管壁之间的摩擦较大，容易扩张。这种损伤将在船舶牵引过程中进一步显现。这是一个关键的发现，因为目前至少需要3次支架通径才能成功实现再通。19多次再通尝试可导致局部血管壁损伤，内皮细胞局灶性剥蚀，暴露出高度血栓形成的表面，促进局部血栓形成。20.这可能导致远端栓子的形成或促进血管再闭塞。21，22这一观察结果得到了动物研究的组织病理学结果的支持，在使用支架回收器和吸入导管后观察到广泛的内皮损伤。18
上述观察结果对目前抽吸导尿管的发展趋势提出了疑问。抽吸力与导管直径的平方成正比，因此导管尺寸(或目标动脉)的微小变化可能对我们干预的有效性和安全性产生重大影响。正在开发的新型导管内径更大，并声称具有更强的真空度。然而，根据我们的研究结果，动脉塌陷可能是一种诊断不足的事件，随着即将引入更大的吸入导管，它可能会成为更严重的事件。
除动脉塌陷外，还发现了明显的动脉牵引力，这是另一个主要的不良事件。一般认为，第一代取栓装置(如Merci)在沿颈动脉长轴向下拉动栓子时施加矢量力，而不是沿MCA轴水平拉动栓子时，被认为不如目前的支架和抽吸导管。这会引起母血管的相当大的扭矩、拉伸和扭曲，并对栓子移除造成机械上的不利影响。23有人提出，抽吸和抽吸/支架取栓可以最大限度地减小牵引力，因为力矢量从导管孔径到M1段。为了挑战这一假设，在我们的实验中，尽管输送鞘与MCA和BA的主轴对齐，但在设备拉回过程中仍然持续观察到动脉牵引。牵引在血栓硬化和使用支架回收器的情况下尤其重要，可能是由于纤维蛋白含量较高，与血管壁的粘附性较高，以及血管塌陷引起的压实力增加。在某些病例中，动脉牵引严重到足以移位整个血管区域，使母动脉、撕脱穿穿动脉和皮质动脉(视频1)．我们假设动脉牵拉和皮质动脉撕脱是在M - M血管重建术中观察到的高发生率蛛网膜下腔出血的原因2动脉，据报道高达24.7%。24
对脑血管的牵引可能是患者在取栓装置退出过程中明显疼痛和不适的罪魁祸首。由于清醒的血管重建术通常在最低程度的清醒镇静下进行，迄今为止，无痛取栓是一种未满足的临床需求。通过挑战经典的通过可控的栓子碎片和移除的整体移除的技术，可以最大限度地减少动脉牵引。理想情况下，血块清除应在近端至远端进行，而不需要在栓子上施加线性张力，这也将最大限度地减少在导线、微导管或栓子阻塞的吸入导管最初通过时将栓子材料进一步推入血管系统或穿通动脉的风险。
虽然这项研究为LVO血运重建过程中可能发生的失败模式提供了机制解释，但仍有局限性需要考虑。首先，结果的可重复性必须根据整个脑血管结构的多样性范围来解释，特别是对于真空下的动脉塌陷，因为Willis圈的变化和动脉管腔的不同程度会对局部血流动力学产生重大影响。应进一步研究，以更好地评估导致塌陷的压力阈值，不同变量(特别是动脉管腔/导管管腔比值、真空功率和脑灌注压)之间的相互作用，以及诱发的组织学损伤。第二，尽管使用的是新鲜的具有生理流动条件的整个人脑，但这里描述的平台是体外的。因此，脑血管张力的影响没有被捕捉到，目前还不清楚这将如何影响设备操作、牵引和塌陷的动脉行为。蛛网膜剥离导致的张力缺失和血管周围支持减弱可能会放大该模型中观察到的动脉牵引和塌陷程度。第三，我们选择用盐水溶液代替血液来压迫动脉，以保持动脉内环境的透明，以达到可视化的目的。因此，这里没有捕捉到与血液流变特性相关的现象。最后，制造的ea被设计成机械匹配在取栓过程中提取的血栓片段队列，而不是整个栓子导致LVO卒中。因此，分析的标本可能缺乏难以去除的栓子和高度栓塞性的物质，这些物质在提取过程中破碎并丢失。
结论
LVO卒中机械血运重建术的FMEA显示，要获得显著的疗效和安全性，生物力学上优势的取栓技术应防止栓子上无约束的张力负荷，最大限度地减少腔内栓塞碎片和释放，改善设备/栓子的整合以减少残余闭塞，重新打通小分支和穿孔动脉，防止动脉塌陷，并最大限度地减少牵拉。
致谢
这项工作由密歇根大学库尔特转化研究伙伴计划和国家心肺和血液研究所的NIH加速创新中心资助。
披露的信息
萨瓦斯塔诺博士是血管内工程公司(Endovascular Engineering, Inc.)的创始人和股东，该公司开发血栓切除术技术。刘博士是血管内工程公司的科学顾问委员会成员。Drs。刘、郑、施和Savastano是国际专利申请号的发明人。WO2019199931A1，它被授权给血管内工程公司，他们可以在未来从版税中受益。
作者的贡献
构思与设计:Savastano, Liu。数据采集:Savastano, Liu, Gebrezgiabhier, Reddy, Davis, Arturo Larco。数据分析与解释:Savastano, Liu, Gebrezgiabhier。文章起草人:Savastano, Liu, Gebrezgiabhier。批判性地修改文章:Savastano, Liu, Gebrezgiabhier。审稿版本:所有作者。代表所有作者:萨瓦斯塔诺批准了手稿的最终版本。统计分析:刘。行政/技术/物资支持:Savastano, Zheng, Shih, Pandey。研究指导:Savastano, Shih, Pandey。
