Obsessive-compulsive强迫症(OCD)是一种精神疾病,其特征是持续的侵入性反复出现的想法,导致强迫行为。虽然药物治疗和认知行为疗法对许多患者有效,但高达10%-20%的患者对这些治疗无效。1对于严重的,持续性的,医学上难治性强迫症患者,前扣带切开术可以提供症状缓解。2,3.
前扣带切开术通过立体定向在前背侧扣带束(CB)和扣带皮层(CC)产生热蚀性病变进行。2,4据报道,严重难治性强迫症患者在扣带切开术后的长期缓解率为35%-70%。3.,5 - 8扣带切开术改善强迫症症状的机制,以及对扣带切开术有反应的患者与那些没有反应的患者的区别仍然知之甚少。
在本研究中,我们调查了损伤位置是否与扣带切开术后的临床反应相关。我们还研究了扣带切开术对不同解剖结构的受累程度与反应的关系。这一分析为更好地理解扣带回切开术影响的电路组件和改进扣带回切开术使这种治疗对难治性强迫症患者更有效迈出了一步。
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患者与手术
这项回顾性研究得到了马萨诸塞州总医院(MGH)机构审查委员会的批准。患者被转诊到MGH,并由一个由精神病学家、神经学家和神经外科医生组成的多学科团队进行全面评估。外科候选人被要求满足精神疾病诊断与统计手册(DSM)强迫症的标准(DSM- iii, DSM- iii - r,或DSM- iv),由于强迫症相关症状而表现出严重的功能损害,并且经历过精神药理学和行为治疗的失败,包括至少3个血清素再摄取抑制剂(包括氯丙咪嗪)的10周试验,2个增强剂试验,如氯硝西泮和锂,以及至少20小时的行为治疗(包括暴露和反应预防)。
我们回顾了1999年至2019年在MGH接受三病灶扣带切开术治疗强迫症的患者的记录,这些患者均有术后MRI和术前和术后耶鲁-布朗强迫症量表(YBOCS)评分(n = 23例)。所有患者均获得知情同意。纳入标准包括术前和术后YBOCS评分的可用性和术后MRI研究。术后成像质量差到我们蒙特利尔神经学研究所(MNI)坐标登记管道失败的患者被排除(5例被排除;其余患者18例,女性7例)。我们选择将重点放在三重损伤的扣带切开术患者,因为这在2000年成为我们机构的治疗选择6大多数患者在术后成像和行为随访的情况下进行了手术。手术时的中位年龄为42.7岁(SD为18.3岁)。
手术由三位神经外科医生使用相同的技术进行。扣带切开术包括立体定向双侧形成热蚀性病变,通过加热探针,探针尖端暴露10毫米(Cosman Medical)。前扣带回两侧各有3个病灶(共6个病灶)。术中微电极记录用于验证扣带回病变的位置。每侧的初始病灶位于侧脑室额角前方后方20mm,离中线5 - 7mm,胼胝体上方5mm。双侧通过逐步推进目标点到先前病变前方7mm和下方1.5 mm,形成了两个随后的病变。
病变跟踪
我们手动记录扣带切开术所包含的所有点,并将其保存为感兴趣区域(roi)。使用FreeSurfer中的ROI工具在所有切片上追踪病变。我们分析了术后3天内的术后MR图像。我们还包括了所有t1 -高强度点,这些点被t1加权低强度边缘包围。有了这些数据,我们使用FreeSurfer软件创建了每个大脑的完全计算机化重建,并使用FreeSurfer命令mni152reg自动在标准化的MNI152空间中注册病变坐标。对于一些扫描质量较差的大脑(例如,运动失真,图像截断),我们追踪并转化了大脑的心室,以确认正确的配准。在23名患者的大脑中,有5名患者的大脑被发现有不准确的登记,这些患者被从研究中移除,总共有18名剩余患者。
损伤分析
几何变量
为了计算每个病变的质心,我们在每个轴上平均病变的所有点。为了计算每个病变的体积,我们使用MATLAB边界函数。
概率密度图
我们首先计算了一个三维直方图,描述病变与每个点重叠的患者数量。例如,MNI点(- 8,22,30)可能被8个不同的反应者病变所覆盖。这张3D直方图是基于最低分辨率MRI扫描(2毫米切片)的分辨率生成的,因此对于高质量的图像,没有计算更多的点。出于这个原因,以及为了显示的目的,我们使用分散的线性插值来计算缺失点的值(每一个其他点,因为本文中显示的标准化图像的分辨率为1毫米)。然后将所有值除以患者数量,创建一个概率图。使用MATLAB函数灌注无缩放来生成这里所示的合成图像。
覆盖解剖区域百分比
我们使用FSLeyes中提供的哈佛-牛津图谱用于CC和扣带旁皮层(PC),约翰霍普金斯白质束描记图谱用于CB,以及MRIcron中提供的Brodmann图谱。对于前两个图集,我们将分配给图集中与病变对应的点重叠的每个点的概率值相加。我们将这个总数除以分配给整个解剖结构的图谱中每个点的概率值的和。
确定沿扣带沟的轴
为了定义沿扣带沟(CS)测量病变位置的轴,我们计算了基于BA24/BA32边界(CS)的最佳拟合线,沿MNI x维压缩。质心沿此轴的距离是根据沿轴上到质心的欧氏距离最小的点来计算的。
统计数据
文中报道的所有方差分析结果均通过卡方拟合优度检验验证正态性。此外,我们用2样本f检验确认了组间数据的方差相等。
代码的可用性
所有MATLAB代码用于进行分析报告结果部分可根据合理要求提供。
结果
患者与临床反应
我们回顾了1999年至2019年在MGH接受三病灶扣带切开术治疗强迫症的患者的记录,其中包括术后MRI研究和术前和术后YBOCS评分(n = 23例患者)。所有这些患者都使用相同的坐标进行了热烧蚀病变的放置(见开云体育世界杯赔率部分)。患者术后成像质量差,以致我们的MNI坐标登记管道失败(见开云体育世界杯赔率)被排除(5例患者被排除;剩余患者18例)。18例患者YBOCS评分记录见图1一个.术前YBOCS评分中位数为35 (SD 4.37)。第一次分析的随访发生在术后至少6个月(图1 b;术后中位8.43个月)。此时YBOCS评分中位数为22.28 (SD 9.25)。该评分较术前YBOCS评分有明显改善[1-way ANOVA, F(1,34) = 27.86, p = 7.47 × 10]−6].最后一次随访(术后12.08个月)YBOCS评分中位数为22,较术前YBOCS评分也有显著改善[1-way ANOVA, F(1,34) = 17.11, p = 2.0 × 10−4].18名患者中的14名患者还收集了贝克抑郁量表(BDI)评分。术前BDI与术后YBOCS变化之间没有显著相关性,使用6个月或最近可能的随访(线性相关,BDI与6个月YBOCS评分变化:−0.30,p = 0.23;BDI与最新随访YBOCS评分变化:ρ =−0.23,p = 0.37)。此外,我们没有检测到术后BDI的差异[t检验,t(13) =−0.73,p = 0.48]。
患者分为有反应者和无反应者(图1).有应答者定义为在扣带切开术后至少6个月的第一次随访中YBOCS评分较基线下降35%或更大,并且在最近一次随访评估中YBOCS评分较基线持续下降35%或更大。无反应被定义为在扣带切开术后至少6个月的第一次随访中YBOCS评分较基线下降25%或更少,或在最近一次随访评估中YBOCS评分较基线下降25%或更少。9例患者被归为有反应者,8例患者被归为无反应者。1例患者为部分应答者,在6个月随访时YBOCS评分较基线改善34%,在12个月随访时较基线改善44%;为了简化分析,我们将该患者归类为响应者。接下来,我们试图确定有反应者与无反应者的病变位置是否不同。
病变位置和响应器状态
我们手动追踪扣带切开术的病变,然后在标准化空间中登记病变坐标(见开云体育世界杯赔率而且图2).大多数病灶的质心集中在CB口侧/背侧和CC背侧(图3 c).在MNI坐标中(以mm为单位,x轴,前/后;轴,内侧/外侧;z轴,上/下),左侧病变的平均质心为(−8.3 mm, 22.9 mm, 29.5 mm),右侧病变的平均质心为(8.5 mm, 22.0 mm, 29.2 mm)。我们询问有反应者和无反应者之间扣带切开术病灶的质心是否不同。大体上,无反应者左侧平均病灶质心的MNI坐标为(−8.1 mm, 24.5 mm, 28.5 mm),有反应者为(−8.5 mm, 21.6 mm, 30.2 mm)。无反应组MNI右侧质心平均为(8.3 mm, 24.2 mm, 27.6 mm),有反应组为(8.7 mm, 20.2 mm, 30.5 mm)。响应病灶与非响应病灶质心欧氏距离的绝对差值为:左侧为3.4 mm,右侧为4.9 mm。我们发现,与无反应者相比,有反应者的病灶质心倾向于位于更优越的位置[1-way ANOVA, MNI z坐标:F(1,34) = 13.6, p = 0.0008;图3而且C].此外,病变质心的优越位置与YBOCS评分的变化显著相关,因此,与基线相比,更多的优越病变预示着术后YBOCS评分的更大下降(图3 b).无论是使用术后至少6个月获得的最早的YBOCS评分计算相关性(线性相关,病灶质心z坐标,YBOCS评分:ρ =−0.52,p = 0.0012),还是使用最新可用的YBOCS评分计算相关性(线性相关,病灶质心z坐标,YBOCS: ρ =−0.55,p = 0.00058),都是如此。
无论是病灶质心的前/后(MNI x)坐标[1-way ANOVA,病灶质心x坐标:F(1,34) = 0.01, p = 0.94]还是病灶质心的内侧/外侧(MNI y)坐标[1-way ANOVA,病灶质心坐标:F(1,34) = 3.83, p = 0.059]在应答者与无应答者中均无显著差异(图3).有应答者与无应答者之间的病灶体积无显著差异[1-way ANOVA,病灶体积:F(1,34) = 0.34, p = 0.57;图3 d].最后,在14例术前和术后BDI评分可用的患者中,我们发现病变质心位置的x坐标、y坐标或z坐标与术后BDI评分变化之间没有显著相关性(线性相关,病变质心x坐标,BDI: ρ = 0.01, p = 0.93;y坐标,BDI: ρ =−0.05,p = 0.80;z坐标,BDI: ρ =−0.15,p = 0.45)。总之,在描述形心位置的几何测量中,只有MNI z坐标(下/上轴)可以预测扣带切开术的临床反应(通过YBOCS评分测量)。
解剖结构纳入病变和响应状态
接下来,我们将这些几何测量与解剖标志联系起来。我们沿着Brodmann区(BA) 24、BA32和CS绘制了所有患者病变的质心,CS对应于BA24和BA32之间的边界(图4).所有病变均集中在距CS 6mm内。大体上,我们观察到,与无反应者的病变相比,有反应者的病变位于CS的后方和上方(图4).我们通过沿着CS绘制一条线性轴并询问特定病变位于这条轴的何处来验证这一观察结果(图4 b).有应答者与无应答者的病灶质心沿CS明显位于后方和上方[1-way ANOVA,沿CS的病灶质心距离:F(1,34) = 10.5, p = 0.003;图4摄氏度.
接下来,我们询问有反应者和无反应者的BA24和BA32是否被病变所覆盖。有应答者与无应答者中BA24、BA32受累比例无显著性差异[单因素方差分析,BA24受累比例:F(1,34) = 0.20, p = 0.66;单因素方差分析,BA32受影响的比例:F(1,34) = 0.71, p = 0.40。但BA32前后长度的覆盖有显著性差异。我们将BA32沿其前后轴分成相等的节段,并计算病变覆盖BA32各节段的比例(图4 d).病变覆盖BA32的比例随BA32长度的变化而变化,MNI后方的BA32明显更大,y = 24 mm(“BA32后方,”图4 e)。无反应组BA32后方被病变覆盖的比例为9%,有反应组为17%。这一覆盖差异具有高度显著性[单因素方差分析,BA32后部受影响的比例:F(1,34) = 8.43, p = 0.0064]。BA24沿线病灶覆盖范围无显著差异。综上所述,有反应者的病变沿CS的上方和后方居中,并覆盖了更大范围的BA32后部(图中突出的区域)图4 e).
接下来,我们询问有反应者的病变与无反应者的病变是否对应于近期基于连通性的地图集的更大覆盖率。最近的研究提出了一种不同于BAs描述的CC切片,包括那些基于扩散束成像的CC切片,9,10以及功能连接。我们询问应答者的病变是否显示包括CC在内的基于连通性的皮层碎片的不同覆盖范围。我们使用了Yeo等人提供的基于功能连通性的图谱。11并发现应答者表现出更大范围的基于连接的ROI,称为“腹侧注意力网络”[图4 f而且G;单因素方差分析,基于连接的ROI覆盖率:F(1,34) = 2.19, p = 0.035]。这种基于连接的ROI包括背扣带回的一个子区域,它比BA24和BA32更靠后,因此被反应者的病变覆盖得更彻底。
最后,我们询问有反应者和无反应者的病变在周围解剖结构的覆盖范围上是否存在差异(图5)与Yang等人2014年报道的结果相似。12我们通过使用CC和PC的哈佛-牛津概率脑地图集和CB的约翰霍普金斯白质束成像地图集,重点研究了病灶覆盖的CB、CC和PC(内侧额叶皮层)的比例(见开云体育世界杯赔率).有反应者与无反应者受病变影响的相关解剖结构比例无显著差异[图5 b;单因素方差分析,PC受影响比例:F(1,16) = 0.40, p = 0.53;单因素方差分析,CB受影响比例:F(1,16) = 2.72, p = 0.11;单因素方差分析,CC受影响比例:F(1,34) = 1.98, p = 0.17]。不到2%的其他邻近大脑区域,包括前运动皮层、辐射上冠和辐射前冠被病变覆盖。总之,大体解剖结构的病变覆盖范围并不能解释为什么病变位置越优越,临床结果越好。
讨论
强迫症的病理生理学涉及多个大脑区域和回路。皮层-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)回路的紊乱,包括眶额皮层、基底神经节、边缘纹状体和丘脑,被认为在该疾病中起着重要作用。13前CC、内侧前额叶皮层和眼窝前额叶皮层已被证明在强迫症回路中发挥重要作用。14 - 16影像学研究表明,强迫症患者的前额叶皮层和前扣带体积减少,尾状核、杏仁核和海马体也发生了变化。17研究还发现了强迫症患者前额叶皮质-丘脑连通性的改变。18扣带切开术病变的目标是前侧CC,包括BA24和BA32,这些区域之间的边界由CS定义。这些区域具有边缘和认知功能,它们的功能障碍与强迫症有关。19,20.前扣带切开术还会中断脑间叶的白质纤维,可能会中断与强迫症有关的区域对其他大脑区域的投射。对人类和非人类灵长类动物的解剖追踪和纤维成像研究表明,与沿其长度的其他大脑区域相比,前扣区在连通性方面存在显著差异。研讨会更好地理解前扣带切开术影响的结构和回路及其与临床反应的关系将有助于了解强迫症的病理生理学和扣带切开术的机制。
我们发现病变位置越优越的患者往往有更好的临床结果。当所有的病变都集中在CS的6mm内时,与无反应的病变相比,反应者的病变沿CS的长度位于上方和后方。此外,有反应者的病变更大程度地覆盖了BA32后部区域。鉴于病变目标(从最后方到最前方)位于胼胝体上方5,3.5和2毫米,我们建议将每个三扣带切开术病变的上下坐标向上移位2毫米。
先前的双侧前扣带切开术研究报告的有效率为35%至70%。3.,5 - 8人们对导致反应的因素知之甚少。一项研究报告,右侧背侧前扣带区域灰质体积减少,右侧扣带与尾状核、壳核、pallidum、丘脑和海马之间的连通性增加,与扣带切开术后更好的临床结果相关。1另一项研究发现,在右侧后扣带回的一个区域内,新陈代谢的增加与反应有关。24我们的研究试图通过使用现代图像分析工具来比较标准化坐标空间内体素的病变覆盖范围,从而确定特定的病变位置如何有助于最佳的临床结果。
先前的一些研究检查了双侧扣带切开术中的病变位置。在一项对接受扣带切开术的抑郁症患者的研究中,病变越靠近胸部,临床结果越好,而病变质心的上下坐标与临床结果无显著相关性。25鉴于研究人群的不同精神病学诊断,这些结果不能直接与当前研究中的结果进行比较。此外,报道的MNI y-和MNI z坐标的平均质心比本研究观察到的平均质心后近1厘米,且优越。先前的两项研究将强迫症扣带切开术后的病变位置与临床结果相关。一项研究报告,在YBOCS评分最初改善的患者中,扣带切开术损伤的位置更优越,在1名患者中,YBOCS评分持续改善。26我们的研究重复了这一结果,尽管在病灶放置的方法上存在一些差异,例如将病灶放置得稍靠后。另一项研究与我们的发现一致,发现有反应者和无反应者在病变区域与解剖区域重叠的比例上没有显著差异。12
在我们的研究中,有反应者的病变位于CS上方和后方,这对应于BA32后部的更大覆盖。纤束成像分析表明CC与传统Brodmann区所描述的不同。9,10一项研究基于静息状态血氧水平依赖(BOLD)功能磁共振成像(fMRI)在CC内产生了9个不同的簇。9我们在本研究中指定的“BA32后部”区域与其他作者称为“簇4”的背扣带沟区域密切对应,该区域位于大部分BA32后部(包含在“簇3”中)。这两个集群都位于背侧前CC内,与包括背侧纹状体和前额叶皮层在内的几个大脑区域有共同的连接。有趣的是,簇4虽然在簇3之后,但与前运动皮层有更多的联系。有趣的是,反应者的病变似乎涉及这一集群的更大比例,因为强迫症已被假设涉及运动前回路功能障碍。27此外,我们的分析基于Yeo等人的静息态连通性图谱11显示反应者的病变覆盖了一个被称为“腹侧注意网络”的网络的更大一部分,其中包括背侧前CC的部分,相对于BA32的中心更靠后(图4 f).这个腹侧注意网络包括前运动皮层前侧的背侧CC区和额盖区,在其他研究中被称为扣带-眶网络。28有趣的是,在一项涉及决策冲突的行为任务中,扣带-眼珠网络的激活预测了对暴露-仪式预防疗法的反应。因此,我们利用基于连通性的图谱对病变位置进行分析,表明额叶皮层中有一个具有明显连通性的背侧CC区域,可能是额叶被盖。
CSTC回路中的紊乱信号被认为有助于强迫症的病理生理学。16一个突出的解释是CSTC在行动选择中扮演着重要的角色:皮质提供可能行动的集合,纹状体选择追求哪一个。29该模型作为一种有用的启发式方法来解释强迫症的症状学:特定CSTC循环的不适当增强可能导致无法筛选出行为的病理序列。30.CSTC组成部分,包括前丘脑、眼窝前额皮质、前CC、背内侧前额皮质、尾状核和壳核,在强迫症患者中显示出两种结构的异常31,32以及功能性成像研究。到三十五BOLD功能磁共振静息状态连通性研究显示眼窝前额皮质和基底神经节之间的连通性改变,36,37以及强迫症患者CSTC间接通路成分连通性的特异性异常。38
扣带切开术的一个重要作用机制是对CSTC回路的扰动。通过切除部分CC,来自几个区域的输入和输出可能会受到影响,包括背侧和腹侧纹状体和背侧前额皮质。9一些来自丘脑的纤维通过下丘脑到达前CC和内侧前额叶皮层;21,23烧蚀这些CB纤维和部分CC可以改变兴奋性丘脑输出到达皮层的程度。沿着这些路线,沿CB本身提出了差分瞄准。39Sweet等人。40显示了沿CB长度的可变输入输出关系,Heilbronner和Haber已经在灵长类动物中很好地描述了这种关系,21在人类中是保守的。虽然本研究的数据质量不允许对个别弥散性气管造影术进行分析,但未来的研究可能会调查相对于个体化气管造影术的病变位置。在扣带切开术中可能存在一个“最佳点”,以优化临床反应。一种假设是有效的扣带切开术病灶以CS为中心,上方和后部的位置足以覆盖BA32的后部。
最后,在难治性强迫症的替代手术选择的背景下考虑我们的结果是很重要的。手术选择包括消融手术,如前扣带切开术、前囊切开术(包括内囊的前肢)和尾状下束切开术。关于深部脑刺激(DBS)的选择,有证据表明双侧丘脑下核(STN) DBS和双侧腹侧囊/腹侧纹状体DBS的有效性(见综述)41).值得注意的是,目前还没有直接的试验来比较消融手术和DBS。在帕金森氏症患者植入STN DBS后,最初尝试用于强迫症的STN DBS显示强迫行为减少。42将STN DBS电极重新定向到边缘STN,接收来自前CC的传入,可能是强迫症患者的有效治疗方法。43通过这种方式,STN DBS可能影响了前扣带切开术中断的CSTC电路的一个组成部分;STN DBS不是针对CC和CB的相关区域,而是针对来自这些区域的传出。与此类似,尾状下束切开术与前扣带切开术联合使用,称为边缘白质切开术,44目标是位于脑质的姑息丘脑纤维。破坏这些纤维束对CSTC的组成部分提供了另一种损害。因此,患者可能受益于部分有效的第一次手术后这些束的重复病变。6总之,有益的主要技术,如STN DBS、前扣带切开术和尾状下束切开术,都可能以破坏同一CSTC回路中的各种位点为中心。我们的研究指出背扣带皮层区域可能对皮层损伤的疗效特别重要。
这项回顾性研究有局限性。首先,18例患者的样本量很小,仅代表我们机构接受三次扣带回切开术的患者的一个子集。其次,不同患者的图像质量是不同的,因为一些MR图像可以追溯到1999年。通过在原始图像中勾勒出脑室,并在视觉上确认与标准化空间的准确配准,检查了患者大脑与MNI152大脑的自动配准。然而,在分辨率较差的情况下,配准(尽管非常准确)可能与高质量图像的配准有细微差异。因此,在解释本研究结果时,必须考虑回顾性分析、样本量和图像质量。
结论
我们的研究描述了OCD扣带切开术后病变位置和临床结果之间的关系。病变位置越优越,临床效果越好。应答者的病变位于CS上方和后方,BA32后方区域覆盖范围更大。在计划扣带切开术时,以及在未来研究强迫症的电路和扣带切开术的机制时,考虑沿CS的损伤中心位置坐标和沿BA32的覆盖区域可能是重要的。
致谢
本项目由美国国家综合医学科学研究所(C.K.S.)资助,项目编号为T32GM007753。内容仅为作者的责任,并不一定代表美国国立普通医学科学研究所或美国国立卫生研究院的官方观点。
披露的信息
Dougherty博士作为美敦力公司的顾问,从美敦力公司获得对所述研究(包括设备或材料)的临床或研究支持。
作者的贡献
构思与设计:Williams, Starkweather, Bick。数据获取:威廉姆斯。数据分析和解释:Williams, Starkweather, Bick。文章起草人:斯塔克威瑟。批判性地修改文章:Williams, Starkweather, Bick, Dougherty。审稿版本:所有作者。代表所有作者:威廉姆斯批准了手稿的最终版本。统计分析:Starkweather。行政/技术/材料支持:Williams, McHugh。研究指导:威廉姆斯。