T他癌症的发病率在全球范围内迅速上升，1但与癌症相关的死亡人数有下降的趋势。2随着新的癌症治疗方法的发展，癌症患者的长期生存，转移性肿瘤的发病率，包括作为癌症晚期并发症的转移性脑肿瘤，一直在增加。3.大约20%的全身性癌症患者被认为会发生颅内转移，4尽管也有报道称这一数字可能高达40%。5，6此外，据说20%-80%的全身性癌症患者在其一生中会发展为癫痫。4脑转移患者的患病率最近一直在增加，预计将远远高于原发性脑肿瘤患者的患病率。7
由于转移性脑肿瘤患者的绝对数量较高，我们假设未来在日常实践中遇到脑瘤相关癫痫(BTE)的几率可能会增加。然而，报道的转移性脑肿瘤引起的BTE发病率在不同的研究中有所不同。BTE发病时间的描述各不相同，一些报道中BTE的发病率在1.4%至29.4%之间。8-20癫痫发作进展为癫痫持续状态可对患者产生极其严重的后遗症。21此外，癫痫发作不仅对患者有危险，而且还可能成为一个严重的社会问题，因为癫痫发作的患者可能会对他人造成伤害，例如，当病情导致交通或其他事故时。
我们进行了这项研究，以确定转移性脑肿瘤患者BTE的发生率，并回顾性调查这些患者BTE的危险因素。
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患者人群
本研究经弘崎大学医学研究生院和黑石总医院伦理委员会批准进行。2010年6月至2018年5月，共有631例转移性脑肿瘤患者在弘崎大学医院或黑石综合医院接受治疗。该研究涉及631名连续转移性脑肿瘤患者中的601名，他们在两家医院接受了治疗，包括手术、伽玛刀手术(GKS)和/或其他治疗。在原发癌症方面，非小细胞肺癌(NSCLC) 284例，胃肠道癌(GIC) 101例，乳腺癌96例，小细胞肺癌(SCLC) 47例，肾细胞癌(RCC) 38例，其他癌症35例。如果肿瘤附着部位明显，则将髓内病变患者与脑室肿瘤患者一起纳入研究。仅伴有脑脊液播散的患者、不能接受gd增强MRI的患者以及不同意接受任何治疗的患者被排除在外(表1，补充表1，图1)。
临床特征及单因素分析
| 变量 | 总计 | 所有癫痫个案 | 没有癫痫 | p值 |
|---|---|---|---|---|
| 不。例数(%) | 601 | 148 (24.6) | 453 (75.4) | |
| 年龄、年 | 67.0 (59.0-74.5)， 16.0-90.0 | 64.0 (54.3-71.0)， 33.0-90.0 | 68.0 (61.0-75.0)， 16.0-89.0 | < 0.001 |
| 性 | 0.78 | |||
| 男性 | 330 (54.9) | 83 (56.1) | 247 (54.5) | |
| 女 | 271 (45.1) | 65 (43.9) | 206 (45.5) | |
| 原发肿瘤类型 | < 0.001 | |||
| 非小细胞肺癌 | 284 (47.3) | 53/284 (18.7) | 231/284 (81.3) | |
| 新加坡政府投资公司 | 101 (16.8) | 32/101 (31.7) | 69/101 (68.3) | |
| 乳腺癌 | 96 (16.0) | 39/96 (40.6) | 57/96 (59.4) | |
| SCLC | 47 (7.82) | 8/47 (17.0) | 39/47 (83.0) | |
| 碾压混凝土 | 38 (6.32) | 11/38 (28.9) | 27/38 (71.1) | |
| 其他＊ | 35 (5.82) | 5/35 (14.3) | 30/35 (85.7) | |
| 观察期内的治疗模式 | < 0.001 | |||
| 手术+ RT__ | 85 (14.1) | 43 (29.1) | 42 (9.3) | |
| WBRT +门将 | 55 (9.2) | 14 (9.5) | 41 (9.1) | |
| 门将/ g·+ SRT | 461 (76.7) | 91 (61.5) | 370 (81.7) | |
| 不。对肿瘤来说，没有。初次治疗的患者 | 0.24 | |||
| 1 | 191 (31.8) | 52 (35.1) | 139 (30.7) | |
| 2 | 80 (13.3) | 18 (12.2) | 62 (13.7) | |
| 3. | 63 (10.5) | 17 (11.5) | 46 (10.2) | |
| 4个或以上 | 267 (44.4) | 61 (41.2) | 206 (45.5) | |
| 不。对肿瘤来说，没有。接受全面治疗的患者 | 0.90 | |||
| 1 | 155 (25.8) | 39 (26.3) | 116 (25.6) | |
| 2 | 72 (12.0) | 17 (11.5) | 55 (12.1) | |
| 3. | 58 (9.7) | 15 (10.1) | 43 (9.5) | |
| 4个或以上 | 316 (52.6) | 77 (52.0) | 239 (52.8) | |
| 癫痫发作前有手术史 | 0.023 | |||
| 是的 | 66 (11.0) | 24 (16.2) | 42 (9.3) | |
| 没有 | 535 (89.0) | 124 (83.8) | 411 (90.7) | |
| 癫痫前WBRT病史 | 0.51 | |||
| 是的 | 53 (8.8) | 15 (10.1) | 38 (8.4) | |
| 没有 | 548 (91.2) | 133 (89.9) | 415 (91.6) | |
| 癫痫发作前反复GKS治疗史 | 0.18 | |||
| 是的 | 272 (45.3) | 74 (50.0) | 198 (43.7) | |
| 没有 | 329 (54.7) | 74 (50.0) | 255 (56.3) | |
| 系统化疗史 | 0.79 | |||
| 是的 | 379 (63.1) | 92 (62.2) | 287 (63.4) | |
| 没有 | 222 (36.9) | 56 (37.8) | 166 (36.6) | |
| 单发或多发转移 | 0.31 | |||
| 单 | 191 (31.8) | 52 (35.1) | 139 (30.7) | |
| 多个 | 410 (68.2) | 96 (64.9) | 314 (69.3) | |
| 最大体积肿瘤的侧面 | 0.26 | |||
| Rt | 286 (47.6) | 64 (43.2) | 222 (49.0) | |
| Lt | 315 (52.4) | 84 (56.8) | 231 (51.0) | |
| 最大肿瘤病灶位置 | < 0.001 | |||
| 额 | 246 (40.9) | 84 (56.8) | 162 (35.8) | |
| 时间 | 43 (7.2) | 6 (4.1) | 37 (8.2) | |
| 壁 | 82 (13.6) | 34 (23.0) | 48 (10.6) | |
| 枕 | 82 (13.6) | 16 (10.8) | 66 (14.6) | |
| 小脑、脑干和脑神经 | 125 (20.8) | 0 (0.0) | 125 (27.6) | |
| 脑室、基底神经节和鞍区病变 | 23日(3.8) | 8 (5.4) | 15 (3.3) | |
| 雄辩的区域 | < 0.001 | |||
| 是的 | 190 (31.6) | 104 (70.3) | 86 (19.0) | |
| 没有 | 411 (68.4) | 44 (29.7) | 367 (81.0) | |
| 瘤旁水肿 | < 0.001 | |||
| 是的 | 414 (68.9) | 138 (93.2) | 276 (60.9) | |
| 没有 | 187 (31.1) | 10 (6.8) | 177 (39.1) | |
| 肿瘤内出血 | 0.001 | |||
| 是的 | 103 (17.1) | 40 (27.0) | 63 (13.9) | |
| 没有 | 498 (82.9) | 108 (73.0) | 390 (86.1) | |
| CSF传播 | 0.014 | |||
| 是的 | 56 (9.3) | 22日(14.9) | 34 (7.5) | |
| 没有 | 545 (90.7) | 126 (85.1) | 419 (92.5) | |
| 最大肿瘤体积，ml | < 0.001 | |||
| 非小细胞肺癌 | 1.73 (0.556-4.71)， 0.005-67.1 | 5.43 (2.14-12.0)， 0.027-52.8 | 1.40 (0.424-3.45)， 0.006-67.1 | |
| 新加坡政府投资公司 | 8.73 (3.75-18.5)， 0.16-98.6 | 9.40 (5.66-17.2)， 1.2-49.2 | 7.32 (2.75-20.1)， 0.157-98.6 | |
| 乳房 | 5.03 (2.21-11.9)， 0.270-109.0 | 5.60 (4.17-13.5)， 1.04-72.4 | 4.00 (1.45-10.4)， 0.269-109.0 | |
| SCLC | 1.69 (0.940-5.63)， 0.076-56.6 | 11.7 (4.77-28.9)， 1.30-47.3 | 1.55 (0.844-3.97)， 0.076-56.6 | |
| 碾压混凝土 | 3.27 (1.15-7.15)， 0.002-70.3 | 3.68 (2.91-49.7)， 1.92-70.3 | 2.72 (0.857-6.95)， 0.002-15.2 | |
| 其他 | 4.90 (2.08-14.2)， 0.200-58.7 | 10.9 (5.41-37.3)， 5.29-47.33 | 3.54 (2.01-58.7)， 0.200-58.7 | |
| 小计 | 3.23 (1.03-8.83)， 0.002-108.8 | 7.20 (3.36-13.6)， 0.027-72.4 | 2.09 (0.79-6.51)， 0.002-108.8 |
值表示为中值(IQR)，范围;或者数字(%)。
补充表1。
手术+RT包括手术+WBRT、手术+WBRT+GKS、手术+SRT+GKS、手术+GKS。
联合体式流程图的研究。这项研究涉及了连续631名转移性脑瘤患者中的601名。首发癫痫组包括81例患者。诊断为脑转移时无癫痫的组包括520名患者，其中53名患者使用了预防性aed。无aed组包括467例患者。两组均有67例患者在整个治疗过程中出现癫痫发作;该组定义为病程中癫痫发作的组。所有癫痫病例组包括148名首次发病或在治疗过程中发生癫痫的患者，被定义为无癫痫的组在治疗期间没有癫痫。BSC =最佳支持性护理;预防性AED; T-AED = AED for therapeutic purposes.
临床病程、随访和术语定义
这是一项回顾性研究，完全基于从医疗记录、青森县相互医疗记录网络系统和图像服务器中获得的数据。个别病例的研究时间从癌症诊断之日起，如果导致转移性脑瘤和原发癌症诊断的表现症状是癫痫发作，则从癫痫发作初始发作之日起至患者死亡。生存确认的最后一天是2018年12月。治疗开始定义为手术或放疗(RT)的日期。
总生存期定义为从开始脑转移的初始治疗到任何原因的死亡。最后一天还活着且无法追踪的病人会被审查。颅内无进展生存期定义为肿瘤复发、新的颅内病变包括脑膜侵犯或任何原因的死亡。未发生颅内病变且状态未知的存活患者被切除。观察期定义为治疗开始至治疗最后一天，全身性癌症观察期定义为发现癌症至治疗最后一天。所有其他调查项目也定义为患者死亡日期或至2018年12月。
癫痫发作的存在被定义为临床记录中的“临床发作”条目。术后1周内的癫痫作为急性症状性癫痫被排除在BTE之外。22这个决定是由个别医生做出的，不一定需要脑电图检查。如果MRI证实转移性脑瘤，并且发现至少1次无端癫痫发作，则根据国际抗癫痫联盟的标准，患者被认为患有BTE。23，24
所有癫痫病例组均为病程均出现癫痫的组。该组包括首发癫痫组。在诊断脑转移时无癫痫的组中，在治疗过程中发生癫痫的组被定义为在治疗过程中发生癫痫的组。无癫痫组定义为全程无癫痫组。所有癫痫病例组包括首发癫痫组和病程中癫痫发作组(图1)。
患者数据
检查了以下患者资料:转移性脑肿瘤开始治疗的年龄，性别，原发肿瘤的类型，原发肿瘤开始治疗的时间，从癌症发病到癫痫发作的时间，从发现脑转移到癫痫发作的时间，癫痫发作的时间，癫痫发作的类型，首次发作时癫痫进展到癫痫持续状态，随访期间癫痫进展到癫痫持续状态，抗癫痫药物(AEDs)的使用史，癫痫复发模式、癫痫发作自残或伤害他人史、预防性AED治疗状况、手术史、全脑RT (WBRT)史、GKS(包括疗程数)或立体定向RT (SRT)史、全身化疗史、首次治疗转移数、偏侧性、最大体积肿瘤位置、活动区域(定义为运动或语言区)、瘤周水肿、瘤内出血、脑脊液扩散、最大肿瘤体积和最大肿瘤直径。
图像数据
MRI诊断时，行造影增强3D破坏梯度回波(Gd- spgr)。测量最大病变的最大体积，并确定最大体积病变的部位、病变的多重性(单个或多个)、脑脊液播散情况。随访期间治疗的最大转移数量和转移部位进行了检查。检查最大体积病变周围的瘤周水肿，并在T2加权图像或T2*加权图像上确定瘤内出血。脑脊液播散由影像学诊断或临床诊断确定。
核磁共振成像
使用1.5T机器(Signa 1.5T, GE)进行头部MRI。Gd-SPGR (0.2 ml/kg)，间隔0.8 mm，重建切片厚度1.6 mm。采用1mm切片T2-和T2*加权成像。
手术
在全身麻醉下，用Mayfield颅骨钳(Integra LifeSciences Corp.)固定头部。肿瘤切除使用光学神经导航系统(StealthStation S7, Medtronic Navigation)。活检时，在全身麻醉下使用Olympus神经内窥镜(Olympus Co.， Ltd.)，使用上述光学神经导航系统进行神经内窥镜手术。25对于囊性脑瘤患者，在局部或全身麻醉下使用皮质回声(GE Logiq 7)通过单毛刺孔入路进行活检后，在皮下放置Ommaya储层。
WBRT和SRT
使用直线加速器(Clinac IX, Varian医疗系统)。放射治疗(WBRT和SRT)根据日本临床肿瘤小组0504方案进行。26
门将
局部麻醉下，将患者头部固定在Leksell G架(Elekta)内4点，GKS采用伽玛刀Perfexion (Elekta)。如果肿瘤体积在10毫升以内，使用的治疗剂量与日本Leksell伽玛刀0901研究中使用的剂量一致。27对于体积≥10ml的病灶，根据Serizawa等的研究给予分次照射。28
肿瘤体积计算
在上一节描述的成像条件下，所有Gd-SPGR图像的数据被导入Perfexion系统的Leksell Gama Plan软件(10.1.1版本)中进行体积计算。肿瘤测量部位的计算基本包括部分体积中所有gd - spgr增强部位。瘤内出血量也包括在内。
统计分析
在单因素分析中，采用Mann-Whitney u检验比较年龄、最大肿瘤体积、首次治疗的肿瘤数和随访期间治疗的肿瘤总数。采用卡方检验比较随访期间的原发肿瘤类型、全身化疗类型、最大体积肿瘤病变类型及联合治疗。治疗模式为“手术+RT(手术+WBRT、手术+WBRT+GKS、手术+SRT+GKS、手术+GKS)”、“WBRT+GKS”和“GKS/GKS+SRT”。采用Fisher精确检验分析性别、癫痫发病前手术史、癫痫发病前WBRT史、癫痫发病前反复GKS史、单一或多发转移、侧侧性、病灶范围、瘤周水肿、瘤内出血、脑脊液播散情况。为探讨BTE与背景特征及其他危险因素的关系，以BTE为因变量，以肿瘤最大体积等特征及其他危险因素为自变量进行logistic回归分析。尤登指数用于计算截止值。29，30.
整个统计分析使用JMP统计软件(版本14,SAS Institute)进行。统计检验的显著性标准为5%。
结果
病人的特点
患者总数为631例，601例(男性330例，女性271例;中位年龄67.0岁)纳入研究。最常见的原发肿瘤是NSCLC，约占病例的一半(n = 284, 47.3%)，其次是GIC、乳腺癌、SCLC和RCC。601例患者中，331例(55.1%)为NSCLC或SCLC。GKS/GKS+SRT是最常用的治疗方法(n = 461例，76.7%)，其次是手术+RT 85例(14.1%)，WBRT+GKS 55例(9.2%)。在开始肿瘤治疗时，191例患者(31.8%)为单一肿瘤，410例(68.2%)为多发性肿瘤。初始治疗的肿瘤总数至少为1814例，整个研究期间(包括随访期间)治疗的肿瘤总数超过2005例(表1，补充表1)。平均观察期为13.6±15.8个月，全身癌平均观察期为43.6±44.3个月。患者中位总生存期为15个月(95% CI 14-18个月)，中位颅内无进展生存期为6个月(95% CI 5-6个月)。
总的来说，601例转移性脑肿瘤患者中有148例(24.6%)在整个治疗过程中出现癫痫(所有癫痫病例)，而其余453例(75.4%)没有(无癫痫组)。在148例发生癫痫的患者中，53例(18.7%)和8例(17.0%)患者分别为NSCLC和SCLC。虽然肺癌患者癫痫发生率相对较低，但乳腺癌患者癫痫发生率较高(n = 39, 40.6%)。所有癫痫病例组的中位年龄(64.0岁)明显低于无癫痫组(68.0岁;P < 0.001)。虽然差异不显著，但在所有癫痫病例组中，男性占比(83/148,56.1%)高于女性占比(65/148,43.9%);无癫痫组男性占54.5%(247/453)，女性占45.5%(206/453)。在所有癫痫病例组中，额叶(84/148,56.8%)和顶叶(34/148,23.0%)是最大体积肿瘤最常见的位置。在小脑或脑干没有出现最大体积肿瘤的病例。根据最大体积肿瘤的位置，BTE的发病率有显著差异(p < 0.001)。 The median tumor volumes were 7.20 and 2.09 ml in the group of all epilepsy cases and the no-epilepsy group, respectively. In the group of all epilepsy cases, the median tumor volume was particularly high in patients with SCLC (11.7 ml), followed by patients with other cancers (10.9 ml) and those with GIC (9.40 ml). Patients with larger tumor volumes tended to develop epilepsy, and there was a significant difference in the largest tumor volume between the two groups (p < 0.001). There were no significant differences in the incidence of epilepsy by sex, history of WBRT, repeat GKS, history of concurrent systemic chemotherapy, single or multiple metastases, and laterality of the largest-volume tumor. In addition, there were statistically significant differences in the history of surgery, eloquent area, peritumoral edema, intratumoral hemorrhage, and CSF dissemination (表1)。
预防aed
在诊断为脑转移时无癫痫的组中，除首发癫痫的组外，预防性aed的处方由主治医生自行决定。53例患者开了预防性药物。丙戊酸(VPA)、左乙拉西坦(LEV)和唑尼沙胺(ZNS)是最常见的处方药。尽管进行了预防性治疗，但53例患者中仍有12例发生癫痫;其余41例患者癫痫得到控制。在未接受癫痫预防性治疗的467名患者中，55人发展为癫痫，其余412人没有(表2，图1)。
研究中使用的预防性aed
| 变量 | 总计 | 在整个疗程中癫痫发作 | 没有癫痫 |
|---|---|---|---|
| 不。的患者 | 520 | 67 (12.9) | 453 (87.1) |
| 没有预防性AED | 467 (89.8) | 55 (82.1) | 412 (90.9) |
| 预防AED | 53 (10.2) | 12 (17.9) | 41 (9.1) |
| VPA | 19日(3.7) | 3 (4.5) | 16 (3.5) |
| 列弗 | 14 (2.7) | 2 (3.0) | 12 (2.6) |
| 硫化锌 | 11 (2.1) | 3 (4.5) | 8 (1.8) |
| 卡马西平 | 7 (1.3) | 2 (3.0) | 5 (1.1) |
| PB | 1 (0.2) | 1 (1.5) | 0 (0.0) |
| TPM | 1 (0.2) | 1 (1.5) | 0 (0.0) |
CBZ =卡马西平;PB =苯巴比妥;托吡酯。数值以数字(%)表示。
癫痫的发展现状
601例患者中，148例(24.6%)在整个治疗过程中出现癫痫，67例(11.1%)在整个治疗过程中出现癫痫。这148例患者中约有一半(n = 81,54.7%)以癫痫为初始中枢神经系统表现(首发癫痫组)。这些患者占所有患者的13.5%(81/601)。81例患者中，33例(40.7%)为肺癌(NSCLC, SCLC)， 23例(28.4%)为乳腺癌，17例(21.0%)为GIC。这3种癌症共占以癫痫为初始中枢神经系统表现的患者的90.1%。此外，在这81例以癫痫为初始中枢神经系统症状的患者中，有27例(33.3%)的癫痫导致了脑肿瘤的检测，其次是原发性癌症的检测。这些患者占所有转移性脑肿瘤患者的4.5%(27/601)。在诊断为脑转移时无癫痫的组中，从癌症诊断到首次癫痫发作表现的中位时间为13.5个月，乳腺癌患者(37.0个月)和RCC患者(26.0个月)的中位时间更长。此外，NSCLC和SCLC较短，分别为6.0个月和0.0个月。不同类型的癌症在时间跨度上存在差异。 Of the 520 patients in the group with no epilepsy at diagnosis of brain metastasis, 67 patients in the group with epilepsy onset during the treatment course had a median time of 0.0 months from the diagnosis of brain metastasis, which was extremely short (表3，图1)。
癫痫发作的临床特点及病程
| 特征 | 所有癫痫个案 | 纳入转移性脑瘤患者 |
|---|---|---|
| 不。的分 | 148 | 601 |
| 从癌症发病到癫痫发作的时间 | ||
| 非小细胞肺癌 | 6.0 (1.00-18.5)， 0.0-121 | |
| 新加坡政府投资公司 | 11.5 (4.26-33.5)， 0.0-87.0 | |
| 乳房 | 37.0 (18.0-65.0)， 0.0-246 | |
| SCLC | 0.0 (0.00-8.25)， 0.0 - 27.0 | |
| 碾压混凝土 | 26.0 (2.00-78.0)， 0.0-155 | |
| 其他 | 60.0 (7.50-129)， 2.0-187 | |
| 总计 | 13.5 (3-41)， 0-246 | |
| 从脑瘤转移到癫痫发作的时间 | ||
| 非小细胞肺癌 | 0.0 (0.00-3.00)， 0.0 - 39.0 | |
| 新加坡政府投资公司 | 0.5 (0.00-4.50)， 0.0-12.0 | |
| 乳房 | 0.0 (0.00-2.00)， 0.0 - 34.0 | |
| SCLC | 0.0 (0.00-2.75)， 0.0 - 6.00 | |
| 碾压混凝土 | 0.0 (0.00-2.00)， 0.0 - 7.00 | |
| 其他 | 1.0 (0.00-2.00)， 0.0-2.00 | |
| 总计 | 0 (0 - 2) 0 - 39 | |
| 首发癫痫组 | 81/148 (54.7) | 81/601 (13.5) |
| 不。首次癫痫发作后检测到转移性脑肿瘤和全身癌症的PTS | 27/81 (33.3) | 27/601 (4.5) |
| 病程中有癫痫发作的组 | 67/148 (45.3) | 67/601 (11.1) |
| 初始发作类型 | ||
| 局灶性癫痫 | 83 (56.1) | |
| 局灶性意识障碍发作 | 14 (9.5) | |
| 病灶为双侧强直阵挛发作 | 46 (31.1) | |
| 癫痫发作类型不明 | 5 (3.4) | |
| 癫痫持续状态是初始症状 | 1/148 (0.7) | 1/601 (0.2) |
| 在整个临床过程中癫痫持续状态 | 3/148 (2.0) | 3/601 (0.5) |
| 初次癫痫发作后使用AED | ||
| 列弗 | 55 (37.2) | |
| VPA | 31 (20.9) | |
| 卡马西平 | 23日(15.5) | |
| PB | 12 (8.1) | |
| 硫化锌 | 8 (5.4) | |
| TPM | 4 (2.7) | |
| LTG | 1 (0.7) | |
| PHT | 1 (0.7) | |
| 没有药物 | 13 (8.8) | |
| 初次AED后癫痫复发后的AED | ||
| 列弗 | 4/53 (7.3) | |
| VPA | 3/31 (9.7) | |
| 卡马西平 | 5/23 (21.7) | |
| PB | 2/12 (16.7) | |
| 硫化锌 | 1/8 (12.5) | |
| 总计 | 15 (10.1) | |
| 因癫痫引起的意外 | ||
| 交通事故 | 2/148 (1.4) | 2/601 (0.3) |
| 吸入性肺炎 | 1/148 (0.7) | 1/601 (0.2) |
| 总计 | 3/148 (2.0) | 3/601 (0.5) |
LTG =拉莫三嗪;Pts =患者;PHT =苯妥英值表示为中值(IQR)，范围;或者数字(%)。
发作类型方面，局灶性意识发作占一半(83/148,56.1%)，其次是局灶性至双侧强直阵挛发作(46/148,31.1%)和局灶性意识障碍发作(14/148,9.5%)。由于医疗记录数据不足，无法确定5名患者的癫痫类型。148例患者中有1例(0.7%)首次癫痫发作发展为癫痫持续状态，而3例(2.0%)在随访期间发展为癫痫持续状态。所有患者均被认为无抽搐性癫痫持续状态。癫痫引发意外3例，其中交通意外2例(1.35%)、吸入性肺炎1例(0.7%;表3)。
肿瘤最大体积的危险因素及临界值的多因素分析
虽然单因素分析显示BTE发病率的性别差异不显著，但多因素分析显示男性发生癫痫的几率明显高于女性(p = 0.026)。在单因素和多因素分析中包括的项目中，年龄(p = 0.037)，原发癌症部位(乳腺癌/NSCLC, p = 0.001;GIC/NSCLC, p = 0.12;其他/NSCLC, p = 0.31;泌尿生殖系统/NSCLC, p = 0.77;SCLC/NSCLC, p = 0.93)、肿瘤体积最大的区域(p < 0.001)、瘤周水肿(p < 0.001)、脑脊液扩散(p = 0.013)和最大肿瘤体积(p = 0.021)有显著性差异。乳腺/NSCLC的校正比值比(AORs)较高(AOR = 4.15)，肿瘤位于雄辩区(AOR = 9.09)，存在瘤周水肿(AOR = 7.13)，存在脑脊液扩散(AOR = 2.91)，肿瘤最大体积较高(AOR = 1.03;表4)。
癫痫危险因素的多因素分析
| 风险因素 | 优势 | 95%可信区间 | p值 |
|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.98 | 0.95 - -1.00 | 0.037 |
| 性 | |||
| 女 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 男性 | 2.02 | 1.08 - -3.76 | 0.026 |
| 原发肿瘤类型 | |||
| 非小细胞肺癌 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 新加坡政府投资公司 | 1.76 | 0.87 - -3.58 | 0.12 |
| 乳房 | 4.15 | 1.75 - -9.85 | 0.001 |
| SCLC | 0.95 | 0.32 - -2.85 | 0.93 |
| 泌尿生殖 | 1.16 | 0.41 - -3.28 | 0.77 |
| 其他 | 0.51 | 0.14 - -1.89 | 0.31 |
| 癫痫发作前有手术史 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 1.05 | 0.44 - -2.49 | 0.92 |
| 癫痫前WBRT病史 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 1.79 | 0.70 - -4.60 | 0.22 |
| 反复GKS治疗史 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 0.90 | 0.53 - -1.54 | 0.71 |
| 全身化疗史 | |||
| 是的 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 没有 | 1.23 | 0.71 - -2.12 | 0.46 |
| 单发或多发转移 | |||
| 单 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 多个 | 0.79 | 0.46 - -1.37 | 0.41 |
| 侧侧肿瘤体积最大 | |||
| Rt | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| Lt / Rt | 1.16 | 0.69 - -1.94 | 0.57 |
| 最大的肿瘤病变 | |||
| 时间 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 心室 | 4.54 | 0.97 - -21.2 | 0.06 |
| 额 | 1.87 | 0.59 - -5.92 | 0.29 |
| 枕 | 1.65 | 0.47 - -5.81 | 0.47 |
| 壁 | 1.55 | 0.45 - -5.35 | 0.48 |
| 雄辩的区域 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 9.09 | 5.03 - -16.4 | < 0.001 |
| 瘤旁水肿 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 7.13 | 3.21 - -15.8 | < 0.001 |
| 肿瘤内出血 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 1.59 | 0.86 - -2.96 | 0.14 |
| CSF传播 | |||
| 没有 | 1.00 | - - - - - - | - - - - - - |
| 是的 | 2.91 | 1.25 - -6.79 | 0.013 |
| 最大肿瘤体积 | 1.03 | 1.00 - -1.05 | 0.021 |
判断BTE风险的最大肿瘤体积的临界值为1.92 ml，阳性率(敏感性)为0.90，假阳性率(1 -特异性)为0.52，敏感性(1 -特异性)为0.38，曲线下面积(AUC)为0.72 (图2)。
采用约登指数计算受试者工作特征曲线的截断值。使用最大肿瘤体积的临界值来确定BTE的风险。AUC为0.72。BTE的风险计算为1.92 ml，阳性率(敏感性)为0.90，假阳性率(1 -特异性)为0.52，敏感性(1 -特异性)为0.38。
讨论
BTE的发病率因脑肿瘤的类型而异。例如，胚胎发育不良的神经上皮肿瘤被认为几乎100%会发生癫痫，胶质瘤相对通常与癫痫有关，而少突胶质瘤据报道大约60%-80%的时间会发生癫痫。33节然而，原发性脑肿瘤相对罕见，在BTE病例中所占比例相对较小。相反，转移性脑瘤患者数量大;因此，BTE与转移性脑瘤相关的病例数量也很大。基于van Breemen等人的一项研究。31以及日本脑瘤登记处，7据推测，大约20%的患者患有转移性脑瘤。
转移性脑瘤中癫痫的发生频率各不相同，癫痫发生时间的定义也存在差异。表5本文总结了2000年以来发表的50多例癫痫发作时间明确定义的论文以及涉及转移性肿瘤的论文。在这些报道中，首发癫痫组占3.5%-20.2%，病程中癫痫发作组占1.4%-26.0%，所有癫痫病例组占9.7%-29.4%。8-20由于这些研究包括了不同的人群、种族和癌症类型，因此不能根据这些报告作出结论性的陈述。然而，人们一致认为转移性脑瘤患者BTE的发病率低于胶质瘤患者。14，15，34，35有人认为，这可能是因为转移性脑瘤通常存在于大脑的白质而不是灰质中。4，35，36
混合型原发肿瘤文献综述(一种原发肿瘤除外)
| 作者及年份 | 研究类型 | 不。的患者 | 肿瘤大小 | 操作速度 | BTE时间 | BTE率 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Liigant等人，2001年8 | R | 711例(105元bt, 606例胶质瘤) | 未列出的 | 未列出的 | F | F: 15/105 (14.3%) |
| Forsyth等人，2003年9 | P | 100例(meta-BT 60例，胶质瘤40例) | 未列出的 | 48/100 (48%) | D | D: 26/100 (26%)＊ |
| Paek et al.， 200510 | R | 208 | 单粒3.21厘米，多粒2.99厘米 | 208/208 (100%) | F | F: 33/208 (15.9%) |
| Wong等人，2009年11 | P | 129 | 未列出的 | 0/129(所有WBRT) | F | F: 14/128 (10.9%) |
| Dea等，201012 | R | 70 | 未列出的 | 0(所有SRS) | D | D: 4/70 (5.7%) |
| Kim et al.， 201113 | P | 103 | 未列出的 | 51/103 (49.5%) | F, F&D | F: 4/103 (3.9%)， f&d: 10/103 (9.7%) |
| Hamasaki et al.， 201314 | R | 2345(313元bt及其他) | 未列出的 | 未列出的 | F&D | F&d: 38/313 (12.1%) |
| Lee et al.， 201315 | R | 258 | 未列出的 | 8/258(3.1%)， 258/258(全部SRS)＊ | F, F&D | F: 9/258 (3.5%)， f&d: 32/258 (12.4%) |
| 斯卡德利等人，2015年16 | R | 492例(158例bt, 334例胶质瘤) | 53.7毫升 | 112/158 (70.9%) | F D | F: 31/158 (19.6%)， d: 3/112 (2.7%) |
| Chan等人，201717 | 年代 | 2012 | 未列出的 | 未列出的 | F&D | F&d: 294/2012 (14.6%) |
| 吴等，201718 | R | 565 | 3.19厘米2 | 565/565 (100%) | F D | F: 114/565 (20.2%)， d: 8/565 (1.4%) |
| Ajinkya等，202119 | R | 187 | 3.1厘米(cd)， 3.7厘米(无cd) | 184/187 (98.4%) | F&D | F&d: 55/187 (29.4%) |
| Rades等人，2020年20. | R | 195 | 未列出的 | 0(所有SRS或FSRT) | F | F: 33/195 (16.9%) |
| 本研究 | R | 601 | 3.23毫升 | 84/601 (14.0%) | F, d, f&d | F: 81/601(13.5%)、D: 67/601 (11.1%), F&D: 148/601 (24.6%) |
有病历记录的癫痫;D =病程中癫痫发作组;F =首发癫痫组;FSRT =多重分数SRT;转移性脑瘤;P =前瞻性研究;R =回顾性研究;S =系统回顾。
数据为混合转移性脑瘤和胶质瘤。
在本研究中，148例表现为BTE的患者中，大约一半(n = 81,54.7%)的癫痫发作是导致转移性脑肿瘤诊断的主要症状。在所有连续的601例患者中，癫痫是导致13.5%(81/601)转移性脑肿瘤患者被检测出转移性脑肿瘤的主要表现。此外，癫痫是4.5%(27/601)患者诊断为转移性脑瘤和原发性系统性癌症的主要症状(表3)。此外，我们还需要考虑癫痫的发病时间。因此，总结在表5，其中将病例分为首发癫痫组、病程中癫痫发作组和所有癫痫病例，这表明有几例仅报道手术病例或立体定向放射手术(SRS)等放射治疗。此外，这些数据的特点是肿瘤体积大，这可能是由于手术率高。这些数据可能偏向于特定的人群。虽然来自特定人群的数据是绝对必要的，但我们认为本研究的人群更接近真实世界的数据，因为本研究的患者来自一家治疗几乎所有系统性癌症的核心区域医院。
关于基于原发肿瘤部位的转移性脑肿瘤相关癫痫的发生率，本研究显示，癫痫组乳腺癌患者(39/148,26.4%)和GIC患者(32/148,21.6%)的比例往往高于整个脑转移研究人群(乳腺癌，16.0%;新加坡政府投资公司,16.8%)。逻辑回归分析还发现，与其他癌症相比，乳腺癌是癫痫的一个显著危险因素。虽然恶性黑色素瘤被认为是每种癌症的危险因素，17，37由于种族差异和本研究中仅有3例恶性黑色素瘤患者，本研究不能考虑恶性黑色素瘤(补充表1)。与肺癌患者不同，乳腺癌患者和GIC患者不定期进行脑转移筛查，这表明检测时肿瘤体积较大(GIC患者平均体积为9.40 ml，乳腺癌患者平均体积为5.6 ml)的影响。
局灶性意识发作是本研究中最常见的癫痫发作类型，这与以往的报道一致。36在本研究中，癫痫组148例患者中有3例(2.1%)发作进展为癫痫持续状态。因此，在所有转移性脑肿瘤患者中，只有一小部分(3/601,0.5%)表现为癫痫持续状态。骑士等人。38报道癫痫持续状态患者的30天死亡率为23%，癫痫持续状态在全身性癌症和疾病进展性或新转移的患者中尤其常见。在本研究中，3例癫痫发作进展为癫痫持续状态的患者中，2例肿瘤扩散，1例肿瘤进展，原发肿瘤不受控制。即使转移性脑肿瘤患者发生癫痫，大多数患者的癫痫发作类型为局灶性癫痫发作，并且只有不到1%的患者病情发展为癫痫持续状态。
在本研究中，LEV和VPA最常用于治疗和预防。这些药物由于药物相互作用的低风险和易于剂量滴定而可被使用。39虽然放疗和大剂量化疗可能会增加癫痫的风险，但LEV和VPA被认为是化疗时相互作用的合适药物。37然而，一些报告指出，传统的预防性aed是无效的，不能推荐用于转移性脑肿瘤相关的BTE，9，40人们认为这些aed相对于它们的功效会引起更多的不良反应。41虽然aed的使用似乎不会影响总体生存率，37，42一些研究建议，预防性aed不应用于BTE患者。因为一项随机研究显示没有疗效，9荟萃分析显示预防性aed没有效果，43即使进行前瞻性研究，也需要足够的能量。44目前的研究也只包括53例给予预防性aed的病例，没有得出结论。
然而，为了防止对自己和他人的伤害，可能需要预防癫痫发作。据报道，14%的癫痫患者在3个月内发生伤害事故，其中6.8%的患者需要住院治疗。45本研究中有3例患者有明显损伤，其中2例为交通事故所致，1例为洗澡时发生吸入性肺炎。这项研究的数据仅从医疗记录中获得，可能有更多的自残和伤害他人的案例没有包括在这些记录中。
只有少数报道提及肿瘤体积是BTE的危险因素。斯卡德利等人。16回顾性检查了所有接受手术的429例胶质瘤和221例转移性脑瘤患者BTE的危险因素。他在这份报告中指出，如果肿瘤体积超过64毫升，则更有可能发生癫痫。然而，由于本报告中的患者人群是混合的，包括胶质瘤患者和转移性脑瘤患者，因此可能不能准确反映转移性脑瘤的自然史。此外，这些病例都做过手术，所以我们不容易将他们的发现与本研究的发现进行比较。目前的研究包括接受手术的患者和有小体积肿瘤的脑转移患者，他们接受了GKS或SRS而不是手术。由于这项研究是对日本一个地区601名转移性脑肿瘤患者的回顾性分析，因此它可以强烈地代表现实世界的数据，并显示自然的流行病学情况。我们认为这项研究不仅与神经外科医生非常相关，而且与处理癌症患者的普通临床医生非常相关。
结论
该研究确定了转移性脑肿瘤患者发生BTE的危险因素:年龄较小、男性、原发性乳腺癌、大面积肿瘤、瘤周水肿、脑脊液播散、肿瘤最大体积大。该研究还表明，最大肿瘤体积大于临界值1.92 ml是一个危险因素。
致谢
我们感谢弘崎大学医学院和黑石总医院的工作人员。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:浅野，长谷川，大沼。数据采集:浅野，长谷川。数据分析与解释:浅野，松阪。文章起草人:浅野。批判性地修改文章:浅野。审阅提交的手稿版本:浅野，松坂。统计分析:浅野，松坂。行政/技术/物资支持:浅野。研究指导:长谷川、松坂、大沼。
