V前庭神经鞘瘤(VS)是桥小脑角最常见的肿瘤。VS的治疗方法包括观察、手术和放疗。放射手术是一种成熟的非侵入性VS治疗方法，5年肿瘤控制率在81%到100%之间。1尽管肿瘤控制率高，但肿瘤仍在少数患者中持续生长。努力确定特征预示着更好的肿瘤对放射手术的反应一直在进行。有利因素包括放疗前肿瘤体积变小，肿瘤生长缓慢。2 - 7日此外，MRI上的放射学特征可用于分析预后因素。囊性特征似乎在放射手术后给予更有利的反应。8 - 11然而，在T2WI上，囊性肿瘤与高信号强度(SI)肿瘤并没有定量的定义。12表观扩散系数越高，11这被认为与肿瘤的囊性成分有关，与放射手术后更有利的反应有关。然而，已有研究报道了整个肿瘤的影像学特征，而囊性成分比例、囊性成分SI、实性成分SI的作用尚不明确。量化这些放射学特征可能有助于预测放射手术后的肿瘤反应。
随着人工智能在医学图像分析和结果预测中的作用越来越大，我们开发了一种算法，可以自动分割和区分vs的囊性和实体肿瘤成分。我们还研究了伽玛刀放射手术(GKRS)后每种成分的量化放射学特征与肿瘤反应之间的关系。
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患者人群
本回顾性研究基于1993年至2017年在台北退伍军人总医院接受GKRS的VS患者的临床数据和神经影像学。我们的研究方案由台北退伍军人总医院机构审查委员会批准和监督。共323例患者符合以下纳入标准:1)MRI确诊为VS;2) GKRS初级治疗;3) GKRS后至少24个月的临床和神经影像学随访;4)排除GKRS后最后一次随访时间小于24个月的患者，以最大限度地减少假进展的混淆。对于GKRS后接受手术干预的患者，我们只纳入手术干预前获得的数据。
GKRS过程
在局部麻醉下置入Leksell框架。患者在手术过程中保持清醒，在立体定向框架下对患者进行MRI检查。根据治疗年份，使用Leksell Gamma Unit型号B、C和Perflexion (Elekta Instruments, Inc.)进行放射手术。处方剂量设置在50%-60%的等剂量水平，平均边际剂量在11 - 15戈瑞之间。耳蜗和脑干的任何可识别部分分别接受不超过10和12戈瑞的剂量。三叉神经接受的剂量不超过15戈瑞。总中位边际剂量为12.1 Gy。放射手术时预处理肿瘤体积的平均值和中位数分别为3.2 mL和1.9 mL。
磁共振图像采集
所有预处理MR图像均使用1.5 t扫描仪(Signa Horizon LX2, GE医疗系统)获取。采用预处理对比增强t1加权成像(CET1WI)和T2WI进行分析。获取CET1WI的参数为:TR 367-500 msec, TE 9 msec，激发次数4，视场258.6-261.9 mm，切片厚度2.0-3.1 mm，像素间距0.5 mm。获取T2WI的参数为:TR 2833-4850 msec, TE 109 msec，激发数2，视场258.5-262.0 mm，切片厚度2.0-3.1 mm，像素间距0.5 mm。后续的分析工作流程总结在图1．
分析工作流。偏倚校正后，前处理T2WI研究与前处理CET1WI共登记。分割后得到WM掩模。然后生成T2W/T1WC图像。在应用中值滤波器后，我们实现了模糊c均值聚类，将肿瘤分割为囊性和实性成分。最后，采用单变量和多变量线性回归模型对GKRS后SGR的临床变量和全肿瘤的放射学特征进行相关性分析，并对囊性和实体性肿瘤成分的临床变量和放射学特征进行相关性分析。
图像预处理
经偏倚校正后，T2WI研究共登记至CET1WI。随后，在T2WI和CET1WI上进行大脑分割，均得到5种组织类型的图像:灰质、白质(WM)、脑脊液、骨骼和软组织。所有预处理程序均使用统计参数映射软件(Wellcome认知神经内科，伦敦，英国，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)．肿瘤感兴趣区域(ROIs)由经验丰富的神经外科医生(C.C.L.和H.C.Y.)和放射科医生(h.m.w.、w.y.g.和C.J.L.)手动划分。
模糊c均值聚类
为了研究囊性和实性肿瘤成分对GKRS后反应的影响，我们实现了模糊c均值聚类，自动将肿瘤分割为囊性和实性成分。模糊c均值聚类是一种算法，其中每个数据点(在我们的研究中，体素)可以属于两个或两个以上的聚类。具体步骤如下所示。
步骤1:生成T2W/T1-Weighted With Contrast image
步骤2:中值过滤器
模糊c均值聚类容易受到MRI中噪声的影响，从而导致分割不充分。因此，使用Python(3.6.7版本)实现了3D中值滤波器来去除噪声。
第三步:模糊c均值聚类
T2W/T1WC图像上肿瘤ROIs的体素根据SI的差异分为囊性成分和实性成分。这是使用MATLAB软件(MathWorks, Inc.)的模糊c均值聚类实现的，之前详细介绍过。13模糊c均值聚类的细节可以在补充的方法开云体育世界杯赔率．医师对模糊c均值聚类结果进行了验证。模糊c均值聚类结果的一个例子说明在图2．
CET1WI的例子(一个)， t2wi (B)，及T2W/T1WC (C)图像，模糊c均值聚类结果(D)．模糊c均值聚类结果中明亮的区域代表囊性成分，其余区域代表固体成分。
放射特征定量
T2W/T1WC图像显示的影像学特征包括肿瘤平均SI、实性成分平均SI、囊性成分平均SI、囊性成分比例、囊性成分形状特征(球形、扁平度、伸长)。
将T2W/T1WC图像上ROI的SI平均值计算肿瘤平均SI。将肿瘤的实性成分和囊性成分的SI分别平均，通过模糊c均值聚类分割得到实性成分和囊性成分的SI均值。囊性成分比例定义为囊性成分体积与肿瘤总体积的比值。使用PyRadiomics包(2.0.1版本)获得囊性成分的形状特征，包括球形度、平整度和伸长率，14对肿瘤的囊性成分进行评估。
随访和结果
GKRS后进行随访神经成像和临床评估，并在每次随访神经成像期间进行容量测量。注意，神经影像学研究由经验丰富的神经外科医生独立审查。
统计分析
连续变量的描述性统计数据报告为均值、中位数和范围。分类变量报告为频率。采用线性回归评估GKRS后临床变量和影像学特征与SGR的相关性。我们首先研究了临床变量(年龄、性别、最大剂量、边缘剂量和肿瘤体积)和整个肿瘤的放射学特征(肿瘤平均SI)与GKRS后SGR的相关性。随后，为了进一步研究囊性和实性肿瘤组分对GKRS后SGR的影响，将上述临床变量和囊性和实性肿瘤组分的放射学特征(实性组分平均SI、囊性组分平均SI、囊性组分比例、囊性组分球形度、囊性组分平坦度、囊性组分伸长)与GKRS后SGR进行相关性分析。在单变量分析中发现在0.10水平上显著的变量被输入多变量线性回归模型。p < 0.05为有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS (version 24;IBM公司)。
结果
患者与肿瘤特征
基线特征总结在表1．简而言之，患者队列包括136名男性和187名女性，平均年龄51.9岁(中位数53.3岁，范围14.9-82.3岁)。平均随访时间75.7个月(中位数65.6个月，范围24.1-201.0个月)，平均预处理肿瘤体积3.2 mL(中位数1.9 mL，范围0.1-17.1 mL)。平均最大剂量为21.1 Gy(中位数21.1 Gy，范围15.4 ~ 24.6 Gy)，平均边际剂量为12.1 Gy(中位数12.0 Gy，范围11.0 ~ 15.0 Gy)。
323例VSs患者的临床变量及影像学特征
| 特征 | 价值 |
|---|---|
| 年龄 | 51.9(53.3, 14.9至82.3) |
| 性别:男/女 | 136:187 |
| 最大剂量(Gy) | 21.1(21.1, 15.4至24.6) |
| 边际剂量(Gy) | 12.1(12.0, 11.0至15.0) |
| mL中预处理肿瘤体积 | 3.2(1.9, 0.1至17.1) |
| mos跟踪 | 75.7(65.6, 24.1至201.0) |
| 每月SGR | −0.012(−0.010，−0.064 ~ 0.036) |
| T2W/T1WC图像上肿瘤平均SI | 1.2(1.0、0.6 ~ 4.5) |
| T2W/T1WC图像实相分量平均SI | 2.6(2.3、0.7 ~ 6.4) |
| T2W/T1WC图像上的囊性成分平均SI | 0.9(0.9、0.5 ~ 2.4) |
| 囊性成分占% | 14.7(12.1, 2.3至58.5) |
| 囊组份球度 | 33.3(31.0, 16.3至72.1) |
| 囊性成分平坦度 | 0.5(0.5, 0.0到0.9) |
| 囊性成分伸长 | 0.7(0.8, 0.3至1.0) |
除性别外的所有值都代表平均值(中位数，范围)。
整个肿瘤的临床变量或放射学特征与SGR的相关性
临床变量包括年龄、性别、最大剂量、边缘剂量和预处理肿瘤体积。整个肿瘤的放射学特征包括肿瘤平均SI。在单变量线性回归模型中被证明在0.10水平上显著的变量被认为是潜在的预后因素，并进入多变量线性回归模型。
在单变量线性回归模型中，年龄增加(p = 0.002)、预处理肿瘤体积增加(p < 0.001)和男性性别(p = 0.071)与GKRS后SGR较低相关。对于放射学特征，在单变量线性回归模型中，T2W/T1WC图像上较高的肿瘤平均SI (p < 0.001)与GKRS后较低的SGR相关。这些变量被输入一个多变量线性回归模型。
多变量线性回归模型显示，年龄的增加(p = 0.036)、预处理肿瘤体积的增加(p = 0.001)以及T2W/T1WC图像上较高的肿瘤平均SI (p < 0.001)与GKRS后较低的SGR(即对GKRS更好的反应)独立相关。利用整个肿瘤的放射学特征预测SGR的单变量和多变量线性回归模型被总结在表2而且图3．
在单变量和多变量线性回归模型中，临床变量和整个肿瘤的放射学特征与GKRS后SGR之间的关系
| 变量 | 单变量，p值 | 多变量 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Unstandardized系数 | SE | 标准化系数 | p值 | 95%可信区间 | ||
| 年龄(岁) | 0.002* | 0.000 | 0.000 | −0.102 | 0.036__ | 0.000至0.000 |
| 男性(男性= 1，女性= 0) | 0.071‡ | −0.002 | 0.001 | −0.053 | 0.270 | −0.004 ~ 0.001 |
| 最大剂量(Gy) | 0.162 | |||||
| 边际剂量(Gy) | 0.738 | |||||
| 预处理肿瘤体积(mL) | < 0.001§ | −0.001 | 0.000 | −0.167 | 0.001* | −0.001 ~ 0.000 |
| 肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像) | < 0.001§ | −0.011 | 0.001 | −0.428 | < 0.001§ | −0.014 ~−0.009 |
P < 0.01;
P < 0.05;
P < 0.1;
P < 0.001。
GKRS后SGR与肿瘤平均SI、囊性成分平均SI、实性成分平均SI、囊性成分比例显著相关。
囊性和实体性肿瘤成分的临床变量或影像学特征与SGR的相关性
我们进一步研究了GKRS后囊性和实体性肿瘤成分对SGR的影响。临床变量不变，而影像学特征进一步分化为囊性和实性肿瘤组分，包括实性组分平均SI、囊性组分平均SI、囊性组分比例、囊性组分球形度、囊性组分平坦度、囊性组分伸长。同样，在单变量线性回归模型中被证明在0.10水平上显著的变量被认为是潜在的预后因素，并进入多变量线性回归模型。
在囊性和实性肿瘤成分的放射学特征中，在单变量线性回归模型中，T2W/T1WC图像上较高的实性成分平均SI (p < 0.001)、T2W/T1WC图像上较高的囊性成分平均SI (p < 0.001)、较大的囊性成分比例(p < 0.001)、较高的囊性成分球形度(p = 0.003)、较低的囊性成分平坦度(p = 0.013)与GKRS后较低的SGR相关。如上所述，这些变量被输入一个多变量线性回归模型。
多变量线性回归模型显示，增大预处理肿瘤体积(p = 0.008)、T2W/T1WC图像上较高的实性成分平均SI (p = 0.039)、T2W/T1WC图像上较高的囊性成分平均SI (p = 0.004)与GKRS后较低的SGR(即对GKRS更好的反应)独立相关。年龄的增加(p = 0.072)和更大的囊性成分比例(p = 0.085)与较低的SGR趋势相关。利用囊性和实体肿瘤成分的放射学特征来预测SGR的单变量和多变量线性回归模型被总结在表3而且图3．
在单变量和多变量线性回归模型中，囊性和实体肿瘤成分的临床变量和放射学特征与GKRS后SGR的关系
| 变量 | 单变量，p值 | 多变量 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Unstandardized系数 | SE | 标准化系数 | p值 | 95%可信区间 | ||
| 年龄(岁) | 0.002* | 0.000 | 0.000 | −0.089 | 0.072__ | 0.000至0.000 |
| 男性(男性= 1，女性= 0) | 0.071__ | −0.001 | 0.001 | −0.044 | 0.361 | −0.004 ~ 0.002 |
| 最大剂量(Gy) | 0.162 | |||||
| 边际剂量(Gy) | 0.738 | |||||
| 预处理肿瘤体积(mL) | < 0.001‡ | −0.001 | 0.000 | −0.147 | 0.008* | −0.001 ~ 0.000 |
| 实相分量平均SI (T2W/T1WC图像) | < 0.001‡ | −0.010 | 0.005 | −0.182 | 0.039§ | −0.019 ~−0.001 |
| 囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像) | < 0.001‡ | −0.003 | 0.001 | −0.236 | 0.004* | −0.005 ~−0.001 |
| 囊性成分比例 | < 0.001‡ | −0.019 | 0.011 | −0.126 | 0.085__ | −0.041 ~ 0.003 |
| 囊组份球度 | 0.003* | 0.007 | 0.010 | 0.052 | 0.475 | −0.012 ~ 0.026 |
| 囊性成分平坦度 | 0.013§ | −0.002 | 0.006 | −0.017 | 0.787 | −0.013 ~ 0.009 |
| 囊性成分伸长 | 0.128 | |||||
P < 0.01;
P < 0.1;
P < 0.001;
P < 0.05。
案例插图
图4图示一例GKRS术后肿瘤体积明显减小的病例。这是一名70岁女性，右侧vs。肿瘤高肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)为2.50，高实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)为1.55，高囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)为5.95，大囊性成分比例为0.22。基于这些特征，预测该VS在GKRS后会回归。接受GKRS后，患者接受定期随访评估，包括每6个月进行一次MRI检查。随访评估中肿瘤体积显著减小(SGR−0.057)。
说明性案例1。70岁女性，右侧VS，用GKRS治疗。左:轴向CET1WI、T2WI和T2W/T1WC图像，以及VS优于GKRS的模糊c均值聚类结果。肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)2.50，实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)1.55，囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)5.95，囊性成分占比0.22。正确的:GKRS前和GKRS后6、12、18、24和30个月时VS的CET1WI连续轴向切片(从左到右)。GKRS后的SGR为−0.057。
图5显示GKRS术后肿瘤无明显消退的稳定病例。这是一名38岁女性右侧vs，其肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)、实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)、囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)、囊性成分比例分别为0.58、0.54、1.62、0.05，均低于前例。因此，根据我们的模型，这个VS在GKRS后不太可能在体积上倒退。该患者接受了30个月的定期随访评估，但肿瘤体积保持不变(SGR−0.005)。
说明性案例2。38岁女性，右侧VS用GKRS治疗。左:轴向CET1WI、T2WI和T2W/T1WC图像，以及VS优于GKRS的模糊c均值聚类结果。肿瘤平均SI (T2W/T1WC图像)0.58，实性成分平均SI (T2W/T1WC图像)0.54，囊性成分平均SI (T2W/T1WC图像)1.62，囊性成分比例0.05。正确的:GKRS前和GKRS后6、12、18、24和30个月时VS的CET1WI连续轴向切片(从左到右)。GKRS后SGR为−0.005。
讨论
本研究试图识别VS在MRI上的预处理影像学特征与GKRS后肿瘤反应的相关性。通过其成分(即囊性和实性肿瘤成分)分析其放射学特征。我们生成T2W/T1WC图像，并进行模糊c均值聚类，将肿瘤分割为囊性和实性成分。然后我们提取整个肿瘤以及囊性和实体性肿瘤成分的定量放射学特征，然后将这些特征与GKRS后的SGR相关。我们的结果表明，在对重要的临床变量进行调整后，T2W/T1WC图像上具有较高肿瘤平均SI、较高实性成分平均SI和较高囊性成分平均SI的VSs在GKRS后更容易体积缩小。囊性成分比例较大的患者在GKRS后倾向于回归。
之前关于接受放射手术治疗的VSs的研究已经确定了放射手术后肿瘤反应的几个预后因素，包括肿瘤体积、2 - 5预处理生长速率，6，7还有囊肿的存在。8 - 11T2WI前MRI包括SI的影像学特征12和表观扩散系数值11也被证明是放射手术后肿瘤反应的潜在预后因素。这被认为与囊性成分的存在有关。然而，据我们所知，目前还没有关于VS的囊性和实性肿瘤成分的自动分割或定量研究。本研究首次利用囊性和实性成分对VS的放射学特征进行模糊c均值聚类自动分割和定量，并将这些特征与肿瘤对GKRS的反应相关联。
模糊c均值聚类是医学影像领域中最常用的无监督聚类技术之一。它在使用医学图像进行病变分割中得到了很好的应用。17，18它也被用于基于SI将病变分割成不同的组织类型。19在本研究中，我们首先生成T2W/T1WC图像来增强囊性和实性肿瘤成分的对比，然后进行模糊c均值聚类，自动将VSs分割为囊性和实性成分，然后进行进一步分析。
我们的结果表明，在T2W/T1WC图像上具有较高肿瘤平均SI的VSs在GKRS后更有可能体积退化。此外，T2W/T1WC图像上较高的平均SI是vs的囊性和实性组成部分GKRS后体积回归的独立预测因子。因此，这两个组成部分具有独立的特征，可以告知肿瘤对GKRS的反应。固相组分平均SI的差异可能反映了Antoni A区与Antoni B区比值的差异。Antoni A区呈高细胞性，T2WI低SI, CET1WI高SI。相反，Antoni B区为组织疏松区，T2WI高SI, CET1WI低SI。20.因此，T2W/T1WC图像上实体成分平均SI较高的VSs可能表明肿瘤中Antoni B区比例较高，这些区域在GKRS后更容易消退。我们的结果还表明，囊性成分比例较大的VSs在GKRS后趋于消退，这支持了Antoni B区域包含放射学上可检测到的囊肿的假设。21此外，如果我们将VSs的细胞数视为一个频谱，而不是将其分为Antoni a和Antoni B区域，我们的结果表明，T2W/T1WC图像上细胞数较低、固相成分平均SI较高的肿瘤在GKRS后更容易消退。
关于T2W/T1WC图像上囊性成分平均SI的研究相对有限。囊性成分SI可指示囊性内容物的不同。例如，它可能与囊性内容物中蛋白质或脂质、血红蛋白降解产物或矿物质的浓度有关。22然而，囊性内容物与肿瘤对放射手术的反应缺乏关联。值得进一步研究。
我们的结果还表明，VS预处理肿瘤体积的增加与GKRS后肿瘤体积退化的更好机会相关。乍一看，这可能与之前的研究结果相矛盾。2 - 5然而，这些研究集中在肿瘤体积大于6-15 mL的大VSs，并认为与体积较小的肿瘤相比，这些肿瘤对放射手术的反应不利。相比之下，根据这些研究的定义，本研究中包括的大多数肿瘤都较小，因此不在其结论的范围内。
囊性成分的形状特征在本研究中与肿瘤对GKRS的反应无关。大囊性脉管炎比微囊性脉管炎对放射手术有更好的反应。10大囊性VSs的囊性成分球状度应大于微囊性VSs，大囊性VSs的囊性部分球状度应大于微囊性VSs。然而，我们的研究结果并没有发现GKRS后囊性成分球度与SGR之间的显著相关性。同样，其他形状特征，包括伸长率和平整度，也不能预测GKRS后的SGR。囊性成分的形状与肿瘤反应之间的关系值得进一步研究。
本研究使用SGR作为肿瘤对GKRS反应的衡量标准。一些研究通过改变肿瘤直径来评估肿瘤控制。3.，7，8然而，他们对所有大小的肿瘤使用了直径的绝对变化，这取决于肿瘤的形状。其他研究采用体积减容比，其计算方法为体积的绝对变化量除以预处理体积。5，6，10 - 12但是，时间流逝没有被计算在内。即使有些研究将减容比除以不同体积测量之间的时间间隔，直接进行分割也过于简化。相比之下，SGR同时解释了肿瘤体积和时间的变化。此外，指数拟合模型已被证明可以很好地用于估计GKRS后的肿瘤体积变化，15因此，在GKRS后使用SGR作为肿瘤反应的衡量是合理的。9，16
必须考虑到我们研究的局限性。首先，该研究受制于其回顾性设计的固有缺陷，如选择偏差。此外，该研究是在一个单一的高容量中心进行的，这可能会受到转诊偏倚的影响。此外，在研究中开发的模型尚未得到独立验证，因此其样本外有效性仍未确定。然而，本研究纳入了相对大量的患者，并确定了几个定量放射学特征作为VSs对GKRS的肿瘤反应的预后因素。
结论
用模糊c均值量化VSs在预处理MRI上的影像学特征与GKRS后的肿瘤反应相关。在T2W/T1WC图像上具有较高肿瘤平均SI、较高实性成分平均SI和较高囊性成分平均SI的肿瘤在GKRS后更容易体积缩小。囊性成分比例较大的患者在GKRS后也有回归趋势。算法的进一步改进可以直接预测肿瘤反应。
致谢
这项工作部分由台湾科技部资助，项目MOST 109-2221-E-038-010和MOST 109-2314-B-075-051-MY2，部分由台北台北退伍军人总医院资助，项目V109B-002。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:Lee, Peng。数据采集:Lee, Wu, Yang, Wang, Hu, YW Chen, Lin, Guo, Pan, Chung。数据分析与解释:Huang, Peng。文章起草人:黄。批判性地修改文章:李，彭。审阅提交的手稿版本:李。代表所有作者:Lee批准了稿件的最终版本。统计分析:黄。行政/技术/物资支持:Lee、Peng、Wu、Yang、陈佳杰、Wang、Hu、陈耀文、Lin、Guo、Pan、Chung。研究督导:李，彭。
