一个cromegaly主要由生长激素(GH)分泌垂体腺瘤引起，是一种罕见的神经内分泌疾病，其特征为生长激素过剩和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)过度分泌。1不受控制的肢端肥大症患者会经历全身合并症，导致高死亡率和低生活质量。1，2经蝶窦手术(TSS)是大多数肢端肥大症患者的主要和初始治疗选择，3.总的治疗目标是切除垂体腺瘤，使激素水平正常化，降低死亡率和发病率。4
肢端肥大症患者TTS后的内分泌缓解率从32%到85%不等。5对于肿瘤残留或复发的患者，建议采用重复手术、内科治疗、放疗等辅助治疗。1，6大约75%的患者在最初的TSS和/或多模式治疗后实现了长期内分泌缓解，而其他患者则接受终身治疗以控制肢端肥大症。7，8识别术后持续不受控制的肢端肥大症患者的风险，可以在早期及时实施辅助治疗，并提供早期内分泌缓解的好处。5，9据报道，海绵窦浸润、肿瘤较大和较高的空腹GH基线水平与术后无缓解有关。5，8 - 11此外，一些研究表明，通过内窥镜进行TSS比显微手术的结果更好，因为它增加了整个手术区域的可视化能力，并实现了肿瘤的总体切除。6，12然而，鉴于这种疾病的患病率很低，13大多数调查缓解决定因素的研究都报告了少数患者，5，9 - 11，在14到18岁因此很难得出可靠的结论。
在随访期间，初次TSS治疗肢端肥大症后的治疗结果随时间而变化。一些患者在初次手术后仍处于缓解期，而一些肿瘤复发。对于没有缓解的患者，长期随访期间可能的结果包括缓解延迟，19接受额外治疗后病情缓解，1，3.，4，20.难治性疾病对任何辅助治疗都无反应。重要的是要确定具有不同结局模式的患者的临床特征，告知患者他们的预期结局和接受额外治疗的可能性。
我们对中国659例肢端肥大症患者进行了前瞻性、单中心、纵向队列研究，是同类文献中样本量最大、完整随访时间最长的研究，旨在确定1)初次TSS后的即时和长期激素结果，2)治疗结果的临床决定因素及其对即时和长期缓解的影响，3)初次TSS后很长一段时间内的结局变化模式以及每种模式的患者特征。
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研究人口与伦理
2015年1月至2018年12月在北京协和医院神经外科接受TSS的肢端肥大症患者纳入本研究。开云体育app官方网站下载入口记录患者资料，包括性别、诊断时年龄、体重指数、病程、术前激素水平和MRI特征，以供分析。根据临床实践指南诊断肢端肥大症:3.IGF-1超过年龄和性别匹配的正常上限(ULN)，口服糖耐量试验(OGTT)后不能抑制GH至1.0 ng/ml。
这项研究是根据赫尔辛基宣言进行的，并得到了PUMCH机构审查委员会的批准。所有患者入组前均提供书面知情同意书。
治疗、结果评估和随访
所有患者均在全身麻醉下进行TSS，所有切除的肿瘤病理证实为gh分泌垂体腺瘤。TSS通过显微镜(卡尔蔡司或徕卡)或内窥镜(卡尔斯托兹)进行，这取决于外科医生的个人喜好。
在术后第2天早上重新评估每位患者的空腹GH水平、OGTT后GH水平和空腹IGF-1水平，以确定术后即时结果。内分泌缓解是根据2010年更新的共识指南实现的:21OGTT后随机GH < 1 ng/ml或GH最低点< 0.4 ng/ml，年龄和性别归一化IGF-1。
所有患者均于TSS后3个月和1年完成常规随访。对于缓解期患者，此后每1 - 2年重新评估垂体激素，包括GH、OGTT后GH、IGF-1和鞍部MRI。对于没有缓解但没有肿瘤复发的放射学证据的患者，每3个月检查一次激素和MRI，直到延迟缓解。放射学证实的残留/复发肿瘤患者进行重复手术，而使用生长抑素类似物(主要是长效释放奥曲肽)的药物治疗和/或放疗选择性地应用于手术缓解机会低的患者。所有这些患者都推荐放疗，放疗后至少给予生长抑素类似物6 - 12个月，以降低放疗生效前的激素水平。拒绝放射治疗的病人只接受内科治疗。
肿瘤成像和激素评估
鞍部MRI研究采用3.0 t扫描仪(Discovery MR750, GE医疗)进行。测量最大肿瘤直径，并将肿瘤分为微腺瘤(< 10 mm)或大腺瘤(≥10 mm)。Knosp成绩22基于冠状面t1加权对比增强图像来定义海绵窦侵犯(Knosp分级> 2)。
用化学发光法(L2KGRH2 [GH]和L2KGFZ [IGF-1]，西门子医疗诊断产品有限公司)和Immulite 2000分析仪测定GH和IGF-1浓度。在本研究中，IGF-1浓度表示为IGF-1水平与年龄和性别匹配的ULN的比值(IGF-1/ULN)，而不是绝对IGF-1水平(ng/ml)，以便统一报告。
其他垂体激素使用电化学发光法(Roche Diagnostics GmbH)和ADVIA Centaur XP分析仪(Siemens Healthineers)进行评估。催乳素(PRL)高于参考范围确诊为高催乳素血症。23中枢性性腺功能减退症、甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症是根据临床体征和症状、低水平的终器官激素和低/正常水平的垂体激素进行诊断的。24 - 26日
肿瘤病理学
Ki-67是一种参与肿瘤细胞增殖的核标志物，27通过计算1000个肿瘤细胞中ki -67阳性细胞的百分比来评估。垂体腺瘤分泌两种或两种以上激素被定义为多激素肿瘤。28我们对除GH外的其他垂体激素进行了免疫组织化学分析。由于PRL、促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)的免疫组化染色在本队列中超过三分之一的肿瘤中呈阳性，我们重点研究了这些激素与患者预后的相关性。
统计分析
SPSS Statistics(版本26.0,IBM Corp.)用于分析数据，Illustrator(版本24.0,Adobe Inc.)用于生成图形。分类变量显示为数字和百分比。连续变量根据数据分布以均数±标准差或中位数加四分位范围(25 - 75百分位)表示。分类变量的比较采用卡方检验。学生t检验用于评估正态分布连续变量之间的差异，Mann-Whitney u检验用于未通过正态检验的连续变量。采用假发现率(FDR)算法控制多次比较时产生假阳性的几率。采用双变量logistic回归分析来确定治疗结果的独立决定因素。p < 0.05为有统计学意义。
结果
研究参与者和初始TSS后的内分泌缓解
2015年至2018年期间，674名未经治疗的肢端肥大症患者在PUMCH接受了TSS治疗。剔除15例失访患者，最终分析共纳入659例患者(图1)．患者人口统计学，术前激素状态，肿瘤MRI特征，肿瘤病理结果列于表1．
初次TSS后患者入组和结果的流程图。
659例肢端肥大症患者的一般资料
| 变量 | 价值 |
|---|---|
| 诊断年龄:岁 | 41.7±12.2 |
| 男性 | 293 (44.5) |
| BMI单位为kg/m2 | 26.4±3.7 |
| 疾病持续时间 | 60 (24 - 108) |
| 术前激素状况 | |
| GH水平，单位ng/ml | 14.3 (7.2 - -29.9) |
| OGTT后GH最低水平ng/ml | 10.4 (4.6 - -21.2) |
| igf - 1 / ULN | 3.1±1.0 |
| 高泌乳素血症 | 127 (19.3) |
| PRL-positive腺瘤 | 73 (57.5) |
| PRL-negative腺瘤 | 54 (42.5) |
| 中央性腺机能减退 | 164 (24.9) |
| 中央甲状腺功能减退 | 40 (6.1) |
| 中央肾上腺低能症 | 33 (5.0) |
| 肿瘤成像 | |
| 最大直径(毫米) | 17.2±8.7 |
| Macroadenoma | 559 (84.8) |
| 海绵窦侵犯 | 231 (35.1) |
| 外科手术方法 | |
| 微观TSS | 514 (78.0) |
| 内窥镜TSS | 145 (22.0) |
| 肿瘤病理特征 | |
| Ki-67指数在% | 2 (1 - 3) |
| PRL-positive肿瘤 | 259 (39.3) |
| FSH / LH-positive肿瘤 | 470 (71.3) |
| 治疗结果 | |
| mos中平均FU周期 | 52.6±15.0 |
| mos中FU周期 | 51 (38 - 67) |
| 术后内分泌立即缓解 | 245 (37.2) |
| 最后一次FU时内分泌缓解 | 454 (68.9) |
BMI =体重指数;FU =随访。
根据数据的分布，数值以平均值±标准差、数字(%)或中位数(四分位范围)表示。
514例患者(78%)通过显微镜进行TSS, 145例患者(22%)通过内窥镜进行TSS。245例患者(37%)术后内分泌立即得到缓解，其中22例在随访期间肿瘤复发并接受了额外治疗。在414例没有立即缓解的患者中，139例继续观察并在随访期间达到延迟缓解，其余275例接受辅助治疗，其中92例最终缓解。总体而言，在中位随访51个月后，共有454名患者(69%)病情缓解。由于在最初TSS治疗后立即缓解的245例患者中有223例在随访时仍处于缓解状态，术后第2天早上估计的即时缓解对长期内分泌缓解有91%的阳性预测价值。
术后立即缓解的临床预测因素
与术后未立即缓解的患者相比，缓解的患者年龄更大(p < 0.001)，更有可能是男性(p = 0.003)，肿瘤较小且侵袭性较小(p < 0.001)， prl阴性腺瘤比例较低(p = 0.003)， FSH/ lh阳性肿瘤的可能性更大(p = 0.002)。结果经FDR算法验证(表2)．
TSS后即刻内分泌缓解及临床相关性
| 变量 | 术后缓解 | 术后无缓解 | p值 |
|---|---|---|---|
| 不。的患者 | 245 | 414 | |
| 诊断年龄:岁 | 44.3±12.8 | 40.2±11.5 | < 0.001 |
| 男性 | 127 (51.8) | 166 (40.1) | 0.003 |
| BMI单位为kg/m2 | 26.7±3.8 | 26.2±3.7 | 0.148 |
| 疾病持续时间 | 66 (30 - 120) | 60 (24 - 108) | 0.709 |
| 术前激素状况 | |||
| GH水平，单位ng/ml | 10.4 (4.7 - -19.9) | 18.0 (8.4 - -37.2) | 0.028 |
| GH最低点水平ng/ml | 6.9 (3.3 - -15.2) | 12.7 (6.1 - -26.8) | 0.073 |
| igf - 1 / ULN | 3.1±1.0 | 3.1±1.0 | 0.987 |
| 高泌乳素血症 | 40 (16.3) | 87 (21.0) | 0.14 |
| PRL-positive腺瘤 | 30 (12.2) | 43 (10.4) | 0.463 |
| PRL-negative腺瘤 | 10 (4.1) | 44 (10.6) | 0.003 |
| 中央性腺机能减退 | 59 (24.1) | 105 (25.4) | 0.713 |
| 中央甲状腺功能减退 | 9 (3.7) | 31 (7.5) | 0.047 |
| 中央肾上腺低能症 | 10 (4.1) | 23日(5.6) | 0.402 |
| 肿瘤成像 | |||
| 最大直径(毫米) | 14.9±8.2 | 18.4±8.6 | < 0.001 |
| Macroadenoma | 192 (78.4) | 367 (88.6) | < 0.001 |
| 海绵窦侵犯 | 39 (15.9) | 192 (46.4) | < 0.001 |
| 外科手术方法 | |||
| 微观TSS | 182 (74.3) | 332 (80.2) | 0.077 |
| 内窥镜TSS | 63 (25.7) | 82 (19.8) | 0.077 |
| 肿瘤病理学 | |||
| Ki-67指数在% | 2.2±1.8 | 2.3±1.6 | 0.817 |
| PRL-positive肿瘤 | 105 (42.9) | 154 (37.2) | 0.151 |
| FSH / LH-positive肿瘤 | 192 (78.4) | 278 (67.1) | 0.002 |
除非另有说明，根据数据分布，数值以平均值±标准差、数字(%)或中位数(四分位范围)表示。黑体字表示经过FDR算法验证后有统计学意义上的显著差异，用于控制多次比较中产生假阳性的几率。
长期随访中缓解的临床预测因素
长期随访19 ~ 78个月(平均53个月，中位数51个月)。相比之下,那些没有在缓解在最后随访,患者在缓解老在诊断(p = 0.006),更有可能是男性(p < 0.001),不太可能有术前甲状腺功能减退(p = 0.003),基线GH水平较低(p = 0.003)和小和微创肿瘤(p < 0.001),更有可能通过内窥镜治疗(p < 0.001),更可能有一个FSH / LH-positive肿瘤(p = 0.008)。此外，在长期随访中，处于缓解期的患者在术后第2天的GH水平(p = 0.005)、GH最低点(p < 0.001)和IGF-1/ULN (p = 0.003)均低于未处于缓解期的患者。结果经FDR算法验证(表3)．
内分泌缓解的长期随访和临床相关性
| 变量 | FU缓解 | FU无缓解 | p值 |
|---|---|---|---|
| 不。的患者 | 454 | 205 | |
| 诊断年龄:岁 | 42.6±12.3 | 39.8±11.6 | 0.006 |
| 男性 | 223 (49.1) | 70 (34.1) | < 0.001 |
| BMI单位为kg/m2 | 26.5±3.8 | 26.2±3.5 | 0.361 |
| 疾病持续时间 | 60 (24 - 108) | 48 (24 - 120) | 0.736 |
| 术前激素状况 | |||
| GH水平，单位ng/ml | 12.0 (6.2 - -23.6) | 21.7 (10.1 - -58.7) | 0.003 |
| GH最低点水平ng/ml | 8.9 (4.1 - -18.3) | 13.7 (6.8 - -27.8) | 0.021 |
| igf - 1 / ULN | 3.1±1.0 | 3.0±1.0 | 0.302 |
| 高泌乳素血症 | 79 (17.4) | 48 (23.4) | 0.070 |
| PRL-positive腺瘤 | 44 (9.7) | 29 (14.1) | 0.092 |
| PRL-negative腺瘤 | 35 (7.7) | 19日(9.3) | 0.499 |
| 中央性腺机能减退 | 111 (24.4) | 53 (25.9) | 0.699 |
| 中央甲状腺功能减退 | 19日(4.2) | 21日(10.2) | 0.003 |
| 中央肾上腺低能症 | 23日(5.1) | 10 (4.9) | 0.918 |
| 肿瘤成像 | |||
| 最大直径(毫米) | 15.9±8.3 | 19.5±8.8 | < 0.001 |
| Macroadenoma | 370 (81.5) | 189 (92.2) | < 0.001 |
| 海绵窦侵犯 | 112 (24.7) | 119 (58.0) | < 0.001 |
| 外科手术方法 | |||
| 微观TSS | 336 (74.0) | 178 (86.8) | 0.001 |
| 内窥镜TSS | 118 (26.0) | 27日(13.2) | < 0.001 |
| 手术后的激素状况 | |||
| 内分泌缓解 | 223 (49.1) | 22日(10.7) | < 0.001 |
| GH水平，单位ng/ml | 1.2 (0.7 - -2.2) | 4.6 (2.4 - -10.5) | 0.005 |
| GH最低点水平ng/ml | 0.8 (0.4 - -1.5) | 3.3 (1.7 - -7.4) | < 0.001 |
| igf - 1 / ULN | 2.3±0.9 | 2.5±0.9 | 0.003 |
| 肿瘤病理学 | |||
| Ki-67指数在% | 2 (1 - 3) | 2 (1 - 3) | 0.472 |
| PRL-positive肿瘤 | 186 (41.0) | 73 (35.6) | 0.192 |
| FSH / LH-positive肿瘤 | 338 (74.4) | 132 (64.4) | 0.008 |
除非另有说明，根据数据分布，数值以平均值±标准差、数字(%)或中位数(四分位范围)表示。黑体字表示经过FDR算法验证后有统计学意义上的显著差异，用于控制多次比较中产生假阳性的几率。
与仅TSS后未缓解的患者相比，立即缓解或延迟缓解的患者年龄更大，更有可能是男性，GH基线和GH低点水平较低，术前中枢性甲状腺功能减退率较低，肿瘤较小且侵袭性较小，FSH/ lh阳性腺瘤的可能性更大，更有可能通过内窥镜治疗(均p < 0.001;补充表1)．
根据临床预测指标立即和长期缓解
根据上述重要预测因素，肢端肥大症的即时缓解率和长期缓解率，以及相应的优势比和95%置信区间，总结在表4．诊断年龄较大(≥42岁)、男性、术前GH水平较低(< 14.3 ng/ml)、无甲状腺功能减退、微腺瘤、非侵袭性肿瘤(Knosp等级< 3)、内镜下TSS和FSH/ lh阳性肿瘤都是初次TSS后即刻和长期缓解率较高的统计学显著预测因素(均p < 0.05)。
根据预测因素，肢端肥大症患者的即时和长期结果
| 变量 | 短期的缓解 | 长期缓解 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 百分比 | 或(95% ci) | p值 | 百分比 | 或(95% ci) | p值 | |
| 所有患者，n = 659 | 37.2% | 68.9% | ||||
| 诊断年龄 | 1.7 (1.3 - -2.4) | 0.001 | 1.4 (1.0 - -2.0) | 0.027 | ||
| ≥42年，n = 325 | 43.7% | 72.9% | ||||
| <42年，n = 334 | 30.8% | 65.0% | ||||
| 性 | 1.6 (1.2 - -2.2) | 0.003 | 1.9 (1.3 - -2.6) | < 0.001 | ||
| 男性，293 | 43.3% | 76.1% | ||||
| 女性，n = 366 | 32.2% | 63.1% | ||||
| 术前空腹GH水平 | 2.3 (1.7 - -3.2) | < 0.001 | 2.4 (1.7 - -3.4) | < 0.001 | ||
| <14.3 ng/ml, n = 328 | 47.0% | 78.0% | ||||
| ≥14.3 ng/ml, n = 331 | 27.5% | 59.8% | ||||
| Preop甲状腺功能减退 | 2.1 (1.0 - -4.5) | 0.047 | 2.6 (1.4 - -5.0) | 0.003 | ||
| 不，n = 619 | 38.1% | 70.3% | ||||
| 是的，n = 40 | 22.5% | 47.5% | ||||
| 最大肿瘤直径 | 2.0 (1.3 - -3.0) | 0.002 | 2.1 (1.3 - -3.6) | 0.005 | ||
| 微腺瘤，n = 100 | 51.0% | 81.0% | ||||
| 大腺瘤，n = 559 | 34.7% | 66.7% | ||||
| 海绵窦侵犯 | 4.8 (3.2 - -7.1) | < 0.001 | 6.5 (4.5 - -9.3) | < 0.001 | ||
| 不对，n = 428 | 48.4% | 82.9% | ||||
| 是的，n = 231 | 16.5% | 42.9% | ||||
| 外科手术方法 | 1.7 (1.2 - -2.5) | 0.003 | 10.6 (5.1 - -22.2) | < 0.001 | ||
| 内镜TSS, n = 145 | 47.6% | 94.5% | ||||
| 显微TSS, n = 514 | 34.2% | 61.7% | ||||
| FSH / LH-positive肿瘤 | 1.5 (1.0 - -2.1) | 0.029 | 1.7 (1.2 - -2.5) | 0.003 | ||
| 是的，n = 470 | 39.8% | 72.3% | ||||
| 不对，n = 189 | 30.7% | 60.3% | ||||
以加粗字体表示有统计学意义。
立即和长期缓解的独立决定因素
根据双变量回归分析，诊断年龄、性别和海绵窦侵犯状况是术后立即缓解的独立决定因素(表5)．年龄较大(≥42岁，OR 1.024, 95% CI 1.005-1.044, p = 0.015)，男性(OR 1.610, 95% CI 1.016-2.551, p = 0.043)， MRI Knosp等级< 3 (OR 3.847, 95% CI 2.257-6.558, p < 0.001)与较高的即刻缓解机会相关。
肢端肥大症即时和长期缓解的双变量回归分析
| 变量 | 或 | 95%可信区间 | p值 |
|---|---|---|---|
| 内分泌立即缓解 | |||
| 诊断年龄较大(≥42岁) | 1.024 | 1.005 - -1.044 | 0.015 |
| 男性性 | 1.610 | 1.016 - -2.551 | 0.043 |
| 海绵窦无侵犯性 | 3.847 | 2.257 - -6.558 | < 0.001 |
| 长期内分泌缓解 | |||
| 诊断年龄较大(≥42岁) | 1.027 | 1.006 - -1.048 | 0.013 |
| 男性性 | 1.992 | 1.224 - -3.247 | 0.006 |
| 海绵窦无侵犯性 | 4.084 | 2.522 - -6.613 | < 0.001 |
| 内窥镜手术 | 2.841 | 1.524 - -5.291 | 0.001 |
以加粗字体表示有统计学意义。
除上述决定因素外，手术方法也是长期缓解的决定因素(表5)．年龄较大(≥42岁，OR 1.027, 95% CI 1.006-1.048, p = 0.013)、男性(OR 1.992, 95% CI 1.224-3.247, p = 0.006)、MRI Knosp等级< 3 (OR 4.084, 95% CI 2.522-6.613, p < 0.001)和初次内镜下TSS (OR 2.841, 95% CI 1.524-5.291, p = 0.001)与较高的长期缓解机会相关。
初始TSS后随访的五种结局模式
在最初TSS后的随访中，297例患者(45%)接受了辅助治疗(表6)．其中61例(9.3%)反复手术，23例(37.7%)缓解。188例患者(28.5%)使用山多司他汀长效释放剂(LAR)辅助药物治疗，其中170例肿瘤残留，18例复发，其中58例(30.9%)缓解。48例患者(7.3%)接受辅助放疗，其中11例(22.9%)在末次随访时病情缓解。
根据肢端肥大症的治疗结果模式和患者特征分组
| 变量 | 组1 | 组2 | 组3 | 组4 | 组5 |
|---|---|---|---|---|---|
| 不。的患者 | 223 | 139 | 92 | 22 | 183 |
| 结果模式 | 持续的缓解 | 延迟缓解 | 残留肿瘤缓解 | 缓解后复发 | 耐火材料/复发性肿瘤 |
| 术后结果 | 缓解 | Nonremission | 剩余 | 缓解 | 剩余 |
| 平均生长激素水平ng/ml | 0.6 | 1.7 | 13.3 | 0.7 | 11.0 |
| 平均GH最低点水平ng/ml | 0.3 | 1.2 | 8.1 | 0.3 | 8.5 |
| 意味着igf - 1 / ULN | 0.7 | 1．8 | 2.5 | 0.8 | 3．0 |
| 最后FU结果 | 缓解 | 缓解 | 缓解 | 递归式 | 剩余/复发 |
| 平均生长激素水平ng/ml | 0.7 | 0．5 | 0．5 | 4.2 | 7.0 |
| 平均GH最低点水平ng/ml | 0．1 | 0.2 | 0．1 | 3．7 | 4.2 |
| 意味着igf - 1 / ULN | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 2．2 | 2.1 |
| 额外的治疗 | 没有 | 没有 | 是的 | 是的 | 是的 |
| 重复手术 | 0 (0) | 0 (0) | 23日(25.0) | 1 (4.5) | 37 (20.2) |
| 药物治疗 | 0 (0) | 0 (0) | 58 (63.0) | 18 (81.8) | 112 (61.2) |
| 放射治疗 | 0 (0) | 0 (0) | 11 (12.0) | 3 (13.6) | 34 (18.6) |
| 临床特点 | |||||
| 诊断年龄:岁 | 45.0±12.7↑ | 41.6±11.0 | 38.2±11.9 | 37.5±12.1↓ | 40.0±11.6 |
| 男性 | 120 (53.8)↑ | 66 (47.5) | 37 (40.2) | 7 (31.8)↓ | 63 (34.4) |
| GH水平，单位ng/ml | 8.9 (4.4 - -18.3)↓ | 12.4 (7.5 - -20.5) | 24.7 (8.2 - -55.7)↑ | 21.1 (15.0 - -36.1) | 22.0 (9.3 - -58.9) |
| GH最低点水平ng/ml | 6.3 (3.2 - -14.4) | 9.3 (4.7 - -16.6) | 19.0 (6.6 - -34.9) | 15.1 (8.5 - -22.7) | 14.4 (6.7 - -28.2) |
| igf - 1 / ULN | 3.1±1.0 | 3.1±1.0 | 3.1±1.0 | 3.0±1.0 | 3.0±1.0 |
| 高泌乳素血症 | 32 (14.3) | 25 (18.0) | 22日(23.9) | 8 (36.4) | 40 (21.9) |
| 中央性腺机能减退 | 50 (22.4) | 34 (24.5) | 27日(29.3) | 9 (40.9) | 44 (24.0) |
| 中央甲状腺功能减退 | 6 (2.7) | 4 (2.9)↓ | 9 (9.8) | 3 (13.6)↑ | 18 (9.8) |
| 中央肾上腺低能症 | 8 (3.6) | 6 (4.3) | 9 (9.8) | 2 (9.1) | 8 (4.4) |
| 最大肿瘤直径(毫米) | 14.4±8.0↓ | 16.2±7.0 | 19.3±10.1 | 18.7±9.4 | 19.6±8.7↑ |
| Macroadenoma | 173 (77.6)↓ | 114 (82.0) | 83 (90.2) | 19日(86.4) | 170 (92.9)↑ |
| 海绵窦侵犯 | 28日(12.6)↓ | 44 (31.7) | 40 (43.5) | 11 (50.0) | 108 (59.0)↑ |
| 微观TSS | 164 (73.5) | 97 (69.8)↓ | 75 (81.5) | 18 (81.8) | 160 (87.4)↑ |
| 内窥镜TSS | 59 (26.5) | 42 (30.2)↑ | 17 (18.5) | 4 (18.2) | 23日(12.6)↓ |
| 肿瘤Ki-67指数% | 2 (1 - 3) | 1 (1 - 3) | 2 (1 - 3) | 3 (2 - 5) | 2 (1 - 3) |
| PRL-positive肿瘤 | 95 (42.6) | 59 (42.4) | 32 (37.8) | 10 (45.5) | 63 (34.4) |
| FSH / LH-positive肿瘤 | 181 (81.2)↑ | 101 (72.7) | 56 (60.9) | 11 (50.0)↓ | 121 (66.1) |
= 5个患者亚组间最大值有统计学意义;
= 5个患者亚组的最小值有统计学意义。
根据数据的分布，数值以平均值±标准差、数字(%)或中位数(四分位范围)表示。
总体而言，根据首次TSS后随访期间的动态变化，有5种不同的结局模式(图2):持续缓解(第1组，33.8%)，无辅助治疗的延迟缓解(第2组，21.1%)，附加治疗后缓解(第3组，14.0%)，术后立即缓解后复发(第4组，3.3%)，以及残留/难治性肢端肥大症(第5组，27.8%)。
肢端肥大症患者初次TSS后的总体结局模式。
不同结局模式的患者具有独特的临床特征(表6)．1组患者诊断时年龄最大，男性和FSH/ lh阳性肿瘤比例最高，海绵窦浸润肿瘤和大腺瘤比例最低，术前GH水平最低。2组患者术前中枢性甲状腺功能减退发生率最低，内镜下TSS发生率最高。立即缓解的患者(组1)海绵窦侵犯肿瘤的比例明显低于延迟缓解的患者(组2，分别为12.6% vs 31.7%;P < 0.001;补充表2)，这两个百分比都低于整个肢端肥大症队列的百分比(35.1%)。3组术前GH水平最高。4组男性和FSH/ lh阳性肿瘤比例最低，术前中枢性甲状腺功能减退比例最高。5组大腺瘤及浸润性肿瘤发生率最高，内镜下TSS发生率最低。
讨论
这项前瞻性的纵向队列研究对659名接受初始TSS并完成中位51个月随访的肢端肥大症患者进行了研究，结果显示术后即刻缓解率为37%，长期缓解率为69%。诊断年龄较大、男性、较小的非侵袭性肿瘤以及FSH/ lh阳性肿瘤与立即手术缓解相关。除了上述预测因素外，术前GH水平较低、术前无中枢性甲状腺功能减退、内镜下TSS与长期随访时内分泌缓解相关。此外，经统计证实，内镜下TSS、海绵窦未侵犯、年龄较大和男性是初次TSS后长期缓解的独立决定因素。据我们所知，这是文献中最大的单中心研究，使用更严格的2010共识标准进行了最长的完整随访，21目的是确定最初TSS治疗肢端肥大症后缓解的决定因素。此外，首次根据激素结果的动态变化，在长期随访中发现了5种不同的结局模式，为早期识别需要辅助治疗的患者，及时制定个性化管理方案提供了依据。
初次TSS后内分泌缓解及临床决定因素
在可行的情况下，TSS已被接受为肢端肥大症的首选初始治疗方案。1，3.根据最近的一项系统综述，TSS后的总体初始和长期内分泌缓解率分别为58%和70%。6在我们的队列中，长期缓解率(69%)与文献中相似，而立即手术缓解率(37%)较低。造成这种差异的一个原因是，以前绝大多数关注肢端肥大症缓解的研究都依赖于2000年的共识标准，29其中GH最低点为1 ng/ml，而我们队列中的缓解是根据严格的2010年共识标准估计的，其中GH最低点< 0.4 ng/ml是必要的。21
不同肿瘤特征患者的缓解率有所不同。据报道，最大肿瘤直径是首次TSS后内分泌预后的最重要决定因素之一。据报道，微腺瘤的缓解率约为75%，而大腺瘤的缓解率仅为23%至62%。6，- 34海绵窦侵犯被认为是不良预后的不良预测因子。11，14，18虽然90%以上的非侵袭性肿瘤患者在治疗后得到缓解，但只有不到70%的侵袭性肿瘤患者在治疗后得到缓解。35我们的研究结果支持这些结论，显示微腺瘤和大腺瘤的初始和长期缓解率分别为51%和35%、81%和67%，非侵袭性肿瘤和侵袭性肿瘤的初始和长期缓解率分别为48%和17%、83%和43%。
在过去的几十年里，显微TSS一直是肢端肥大症手术治疗的主要手段。经过多年的内镜技术的改进，内镜下TSS已被越来越多的人接受，并被一些中心视为首选的手术方式。15，17，36，37内窥镜TSS传入中国并在中国脑垂体外科中心推广已有10年左右的时间。2虽然资深专家倾向于在TSS中保持显微镜应用，但大多数初级神经外科医生更喜欢通过内窥镜进行TSS。然而，对于肢端肥大症患者的最佳TSS方法尚不清楚，因为在最近的研究中，队列规模较小，缺乏长期随访和统一的缓解标准。内窥镜TSS提供更宽的视野和更大范围的颅底暴露，是否比显微TSS提供3D立体定向视图更有优势，仍存在争议。5，6，8，10，30.，37-39我们的研究结果表明，内镜下TSS后的即时和长期缓解率均显著高于镜下TSS后(48% vs 34%和95% vs 62%)。
对于TSS后不能立即缓解的患者，再手术、激素抑制药物和放射治疗是辅助治疗方案。1，20.对于可切除的残留或复发肿瘤，再手术是国内首选。40在该队列中，重复TSS后的缓解率为38%，与初次TSS后的缓解率(37%)相似。对于反复TSS后不太可能获得缓解的患者，推荐使用生长抑素类似物进行药物治疗。3.，4根据我们的分析，188例TSS失败后接受辅助药物治疗的患者中，只有58例(31%)获得缓解。48例复发患者接受了放射治疗，其中只有23%的患者病情得到控制。因此，考虑到这些结果，反复TSS对复发肿瘤的缓解率最高，其次是全身药物治疗和放疗。
除了肿瘤影像学特征和手术方式外，肿瘤病理、患者人口统计学和术前激素状态也影响内分泌结果。5本研究的一个原始观察是FSH/ lh阳性肿瘤患者比FSH/ lh阴性腺瘤患者有更高的即刻和长期缓解率。然而，我们没有发现Ki-67与术后激素缓解之间有任何显著相关性，这与Babu及其同事的观察结果相似。8Park等人最近的一项研究显示男性肢端肥大症患者的缓解率高于女性患者。41此外，更大的诊断年龄和较低的GH基线水平是肢端肥大症缓解的主要预测因素。5，30.，42-44在我们的分析中也发现了类似的结果;也就是说，42岁及以上的患者与年轻患者相比，术前GH水平较低的患者(< 14.3 ng/ml)与GH水平较高的患者相比，男性患者与女性患者相比，TSS后即刻和长期随访时的缓解率更高。我们还发现术前甲状腺功能减退患者的缓解率低于无甲状腺功能减退患者。由于肢端肥大症的中枢性甲状腺功能减退是由肿瘤压迫正常垂体引起的，甲状腺功能减退患者缓解率较低的一个可能原因是他们的垂体肿瘤更大，更具有侵袭性。虽然OGTT后IGF-1和GH最低点是评估肢端肥大症诊断和缓解的关键因素，但它们对初次TSS后内分泌结果的预测价值尚不确定。
长期随访的结果模式
在随访期间，肢端肥大症患者初次TSS后的内分泌结果随时间而改变。这项纵向队列研究表明，在初次TSS后的长期随访中存在五种不同的结局模式。最常见的结局模式是持续缓解，约有三分之一的患者出现缓解。在所有亚组中，本组患者年龄最大，男性比例最大，术前GH水平最低，肿瘤最小，海绵窦侵犯可能性最低，FSH/ lh阳性肿瘤比例最高。术后第2天评估的即时手术缓解对长期随访的缓解有相当高的阳性预测价值。
第二种最常见的模式是超过四分之一的患者持续无缓解。这些患者肿瘤最大，海绵窦侵犯率最高。内镜下TSS的发生率< 13%，为各组中最低。总体而言，持续缓解或持续未缓解的患者占所有肢端肥大症患者的60%以上，肿瘤直径和侵袭性是预测这两种模式的关键分类器。
超过五分之一的患者延迟缓解。其中97%的患者术后生长激素水平在1.0 - 2.5 ng/ml之间，47%的患者术后生长激素最低点水平在0.4 - 1.0 ng/ml之间，5%的患者术后IGF-1正常。术后GH、GH最低点和IGF-1的中位值分别为1.6 ng/ml、1.1 ng/ml和2.2 ng/ml，远低于未立即缓解的患者。如果根据2000年的标准进行评估，这些患者将被归类为持续缓解，29术后即刻缓解率为54.9%，与具有经验丰富的神经外科医生的垂体中心相似。1，6患者从无缓解到缓解的时间从3到74个月不等，中位延迟缓解时间为24个月。
在所有患者中，14%的患者在初始TSS后没有缓解，但在辅助治疗后最终缓解，占接受额外治疗的患者的33.5%。有3.3%的患者在TSS后病情缓解，但随访期间复发。本组患者以女性、年龄小、术前甲状腺功能减退、肿瘤FSH/ lh阳性为特征。
总的来说，识别具有不同结局模式的患者的独特特征对于告知患者会诊、预测复发和难治性疾病以及规划可行的辅助治疗的个体化管理非常重要。
优势与局限
本研究的优势之一是其前瞻性设计。在这项纵向研究中，充分记录了激素测定、肿瘤成像和免疫组化数据，并在中位数为51个月的时间内对患者进行常规随访。基于这些完整的数据，有可能产生可信和可靠的结果。本单中心研究保持了激素检测、手术操作和随访评估的一致性，避免了多中心研究中可能存在的异质性。659例患者的大样本量使得每个亚组的患者数量相对较多，避免了亚组分析中的假阴性。本研究中随访损失率仅为2%，导致可接受的轻微选择偏倚。此外，我们采用了严格的2010共识标准21而不是2000年的版本29评估肢端肥大症的内分泌缓解。这符合目前世界范围内的临床常规，本研究结果可以更好地指导临床实践。
局限性是未记录稀疏和致密颗粒的病理数据，无法分析这些指标对患者预后的影响。45此外，IGF-1的半衰期相对较长，约为72小时。然而，立即缓解是根据随机GH、GH最低点和术后第2天早上的IGF-1来估计的，这可能是该队列中立即缓解率较低和延迟缓解率较高的原因。此外，本研究的随访时间为51个月，需要在更长的随访时间内进行进一步的研究。
结论
肿瘤对海绵窦的侵袭性、诊断时的年龄和性别是肢端肥大症患者初次TSS后立即和长期缓解的最佳决定因素。内镜下TSS在长期随访中比显微镜下TSS预测更高的缓解率。虽然包括性别和年龄在内的决定因素是不可改变的，但内镜下TSS被推荐作为肢端肥大症的初始治疗选择，并且优化侵袭性垂体腺瘤的手术技术有望改善长期内分泌预后。确定了初始TSS和模式特异性特征后结果动态变化的五种模式，增加了我们对肢端肥大症长期结果的理解，并为更好地告知患者治疗结果咨询和提前规划个性化辅助治疗提供了基础。
致谢
我们感谢PUMCH神经外科的所有神经外科医生、护士和其他医疗工作者，他们为这项具有大样本量的前瞻性纵向队列研究做出了宝贵的贡献。开云体育app官方网站下载入口
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:兴、郭。数据采集:全部作者。数据分析与解释:Guo, R Zhang, D Zhang。文章起草人:郭。对文章进行批判性修改:邢，练，王R。审稿版本:所有作者。审定稿稿代表所有作者:邢。统计分析:Guo, R Zhang, D Zhang。学习督导:邢。
