一个更好的了解疾病的发病机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。从床边观察和肉眼可见的病理开始，已经发展到包括用显微镜、放射学研究和化学分析来观察疾病的新方法。然而，现代分子遗传学的出现，特别是随着新一代DNA测序技术的发展，它允许相对便宜、快速和准确的方法来识别患者的致病基因突变，已经彻底改变了医学实践。开云体育世界杯赔率开云体育app官方网站下载入口神经外科迅速适应了这种新方法，在一系列亚专业领域取得了卓越的进步。
这一领域的动态性质，虽然令人兴奋，但可以挑战从业者的能力，以保持与患者相关的当前发展和进步。在这篇文章中，我们对分子遗传学技术在临床实践中的应用进行了综述，随后提出了一个建议——类似于神经肿瘤学领域正在进行的脑肿瘤分类学的范式转移——建立一个基于突变谱的新分类系统，以更好地理解和分类神经外科脑血管疾病。我们希望，定义一种组织神经血管畸形的新模式，将为这些疾病的病理生理学提供新的见解，刺激该领域的更大研究，并发现创新疗法的机会。
神经外科中的分子遗传学:基因组学/下一代测序开云体育app官方网站下载入口综述
虽然遗传的基本原理已经被理解了几百年，但DNA作为遗传信息的主要载体的发现成倍地加速了疾病突变的研究。正在进行的研究揭示了影响正常发育和疾病的因素越来越复杂，但DNA仍然是理解许多医疗状况的基础。一般来说，DNA以长链形式存在，不同的片段被称为基因，它们有两种类型的区域:编码蛋白质的片段(外显子)和非编码片段(内含子)。许多因素影响基因何时被激活以产生信使rna(转录)，包括它们是否有打开或关闭的化学“标签”(如甲基化)，它们是否被称为组蛋白的蛋白质包裹，以及链的物理结构。
DNA突变会产生多种后果。有些是沉默的，通过替换不会产生最终的变化(同义突变)，而另一些则可以深刻地改变所产生的蛋白质的类型或数量。突变可以从出生时就存在，并在身体的每个细胞(生殖系)中遗传给后代，它们可以存在于身体中所有来自一个亲本细胞的片段(镶嵌)，或者它们可以发生在单个细胞中，并在孤立病变(体细胞)发育后克隆扩展。近年来，检测和描述突变的能力变得越来越快、越来越便宜、越来越准确，特别是随着人类基因组计划的完成，该计划作为基因的基准参考库。
基因分析已经背负了许多术语，例如“下一代”和“快速吞吐量”，但它最终有两种常用的技术。全外显子组测序明确地关注DNA的蛋白质编码片段(外显子组)，而全基因组测序则通过包含DNA的非编码序列来扩展，以定义患者的整个基因组。全基因组测序更全面，但也更昂贵和复杂。分析后的DNA可以与已有数据库中的DNA进行比较，以识别突变，这一过程也随着高性能计算机和生物信息学的使用而加速。最后，还可以将特定患者的DNA与患者父母的DNA进行比较，以区分遗传突变和新生突变(图1)．
基因测序概述。答:患者的双链DNA是从血液、唾液或上皮细胞等不同样本中分离出来的。B:DNA是碎片化的。DNA片段用生物素化探针选择外显子区域连接。C和D:连接的片段被绑定到微阵列(C)，并在测序仪(D)中解码。测序DNA的质量控制对于确保准确性至关重要。E和F:然后通过生物信息学分析确定候选变体。
神经外科脑血管疾病的突变:现状和拟议的分类
脑血管病被广泛地定义为涉及大脑血管的异常，通常表现为缺血性或出血性中风。在这里，重点将缩小到儿童神经外科实践范围内最常遇到的情况，包括动静脉畸形(AVMs)，盖伦静脉畸形(VOGMs)，海绵状畸形(CMs)和烟雾症。动脉瘤将被排除在外，因为在儿科人群中，即使与其他包括的病理相比，动脉瘤在病因学上也是非常罕见和异质性的。
神经外科脑血管疾病的分类学将每种疾病定义为独立的实体，仅在导致出血或中风的共同风险方面联系在一起。然而，敏锐的临床医生已经确定了具有共同表型的患者群体，导致包括脑血管疾病在内的命名综合征，通常伴有结构性病变，如AVMs、动静脉瘘(AVFs)或CMs。1- - - - - -3.随着基因测序的出现，这些群体最终进行了遗传分析，揭示了表型背后共有的共同突变。当这些发现与发育生物学的进步结合在一起时，影响被放大了。
脑血管系统的发育是一个由基因决定因素调节的时空协调事件的复杂过程。4，5基因表达规范5，6在解剖学上被命名为动脉、毛细血管和静脉(和淋巴管)的不同部分，然后这些血管的增殖。5分子遗传学已经揭示了驱动这种分化的定义通路中的典型分子，这些分子的突变导致常见的病理病变。7- - - - - -10
例如，静脉分化和生长主要受ephrin B2/EphB4的胚胎轴突引导因子/受体通路(包括RASA-1、KRAS和MEK)控制，该通路突变与单个AVMs或vogm相关。静脉淋巴连接的增殖受HHT和TIE2受体复合物(包括PIK3CA和mTOR)控制，该途径的突变导致多个小的AVMs或淋巴血管过度生长障碍。毛细血管分化受到细胞黏附的强烈影响，整合素/钙粘蛋白途径包含这些基因CCM1, CCM2,CCM3，与大脑CMs (CCMs)强烈相关的基因。烟雾病(MMD)，曾经是一种仅由x射线检查结果定义的疾病，越来越多地被认为是一种包括多个不同队列的综合征，这些队列具有共同的病理生理学，由突变引起，具体导致肌动蛋白和动脉平滑肌细胞增殖失调。
最后，我们提出，最近遗传分析提供的数据支持这一假设，即这些脑血管疾病主要是两个问题的结果:1)异常血管分化和2)过度生长。伴随着这一假设，这些疾病可以通过影响四个离散的典型分子通路的突变进行分类，并允许分类为起源于静脉、毛细血管或动脉细胞的病变。利用这些数据，我们现在可以通过基因标记来定义这些病变和疾病，这是该领域的一种新的分类方法，对诊断和定制治疗的发展都很重要(图2)．
神经外科神经血管疾病的突变和通路:拟议的分类学。描述了一种通过共享共同特征的特定分子途径分类小儿脑血管疾病的拟议系统。本文概述的四种途径涵盖了大多数结构性病变，并可在临床上根据动脉、毛细血管和静脉疾病进行分类，图中突出了关键突变、相关疾病和假定的药物靶点。答:静脉。影响静脉/淋巴分化和细胞增殖关键决定因素的突变。这主要分为两种途径。第一个涉及HHT光谱内的分子调节异常和信号级联。第二种涉及到ephrin和下游分子(KRAS和BRAF)。临床相关突变的净效应似乎合并为RAS/MEK/ERK1/2的组成性激活。B:毛细血管。影响CCM家族的突变(CCM1，CCM2,CCM3)和下游效应因子如MEKK3通过破坏毛细血管完整性参与CCM的发病机制。C:动脉。烟雾病涉及的突变，结合提示动脉平滑肌细胞的正常收缩能力受损作为病理生理特征，导致过度生长和血管管腔闭塞。D:数字减影血管造影的动静脉畸形(左)、先前出血性CCM (箭头)在术中照片(中心)，以及一名烟雾病患者数码减影血管造影显示颈内动脉尖部严重狭窄(正确的)．这些图像显示了A-C图中分子途径分类的代表性疾病。
家庭关系:这些疾病的突变是什么，它们是如何相关的?
脉:Ephrin和HHT谱系
与AVM/VOGM相关的突变
两种主要途径，由内皮细胞表面的受体(HHT1，也称为英格；以及HHT2，也被称为ACVRL1),EPHB4是细胞内通路(图2)，最终调节驱动静脉/淋巴分化和细胞增殖的分子，包括ERK, mTOR和SMAD4。11通过生殖系突变(如遗传性出血性毛细血管扩张症[hht])或体细胞突变(如散发性动静脉畸形)破坏这些通路，临床表现为高流量结构病变或过度生长综合征。
通过研究罕见综合征，如hht(在线孟德尔遗传在人[OMIM] 187300和600376)，已经获得了对高流量动静脉病变分子基因组学的深入了解ACVRL1或英格．表型相关的常染色体显性息肉病-遗传性出血性毛细血管扩张症(OMIM 175050)是由于一种杂合的种系突变SMAD4，有趣的是，生长相关分子的功能获得表现为脑血管病变和息肉的全身生长，这是包括血管分化和过度生长的问题的组合。12，13
在涉及ephrin的相关静脉分化调节通路中(图2)，从细胞表面到细胞内激酶的几乎所有分子突变导致相关的结构性高流量脑血管病变谱。VOGM是由体突变引起的血管畸形- avm综合征1和2的一个特征RASA1而且EPHB49，10，14也可以单独发生，因为EPHB4突变。同样，躯体的存在喀斯特而且BRAF突变与脑型动静脉畸形的分子发病机制有关。15，16
所有这些临床相关突变的净效应EPHB4 / RASA1功能丧失和喀斯特/ BRAF功能的增益-似乎是RAS/MEK/ERK1/2的构成性激活(图2)，决定动静脉分化的关键调控信号。6，15，17，18这很重要，不仅因为遗传分析揭示了一种将临床观察与潜在的共同病理生理机制联系起来的优雅解释，而且因为这种方法暴露了专门针对该途径的可利用的治疗靶点药物抑制剂。
毛细血管:CCM谱系
与CCMs相关的突变
CCMs被定义为异常扩张的毛细血管间隙，缺乏混杂的神经元。它们可以以家族性形式(20%)发生，常染色体显性遗传模式不完全外显(OMIM 116860)，或者，最常见的是，零星出现(约80%)。19疾病患病率估计约占总人口的0.16%-0.5%。20.，21
导致CCMs的体细胞功能丧失突变已在三个基因中描述:CCM1, CCM2,CCM3，分别编码KRIT1， malcavin和PDCD10．22在正常情况下，由这三个基因编码的蛋白质形成三聚体复合体，其中CCM2作为CCM1和CCM3之间的结合支架(图2)．它们与整合素相关的细胞质蛋白(ICAP1)相互作用，抑制整合素的激活，整合素是与细胞外基质结合所必需的关键受体。突变的CCM1导致ICAP1的不稳定，导致整合素的增强激活并破坏有组织的组织发育。22当CCM2与CCM1结合时，已知可以结合并抑制血管发育的关键调节因子MEKK3，以及MEK5和ERK的上游调节因子23（图2)， CCM蛋白缺乏导致MEKK3信号级联抑制缺失，导致血管生成失调和过度生长。24CCM复合物也作为RhoA-ROCK的负调控因子。ROCK通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶聚合肌动蛋白。CCM功能丧失诱导RhoA-ROCK激活，导致肌凝蛋白活性增加，破坏内皮细胞迁移，增加应激纤维形成。25
综上所述，在正常情况下，CCM复合物作为连接细胞外整合素受体与细胞内增殖和肌动蛋白活性驱动因素的中介。它们本质上调节内皮细胞“粘”在原位的能力，并与邻近组织保持适当的膨胀。CCMs中常见的突变具有破坏毛细血管壁稳定的净效应，导致血管泄漏和过度生长。对这些突变如何影响细胞行为的理解揭示了解释医生所看到的临床表型的机制，令人兴奋的是，它充满了药物干预的目标，在撰写本文时，临床试验正在进行中。
动脉:肌动蛋白/动力蛋白谱系
与烟雾动脉病相关的突变
烟雾病是一组异质性动脉疾病，其特征为颅内颈内动脉分支的狭窄闭塞性疾病，继发于平滑肌细胞紊乱和过度生长。26，27临床表现典型为缺血性事件，但可包括出血、癫痫或头痛。它在大多数情况下是双侧的，特别是在家族性疾病中。28- - - - - -30.
烟雾病的流行呈现出明显的地理梯度，在亚洲，更具体地说，东亚国家的病例明显占优势。一些流行病学因素提示烟雾病的家族遗传，具有常染色体显性，不完全渗透的遗传模式。这些观察结果最初导致了几项全基因组关联研究。两个独立的研究小组描述RNF213，位于17q25.3，为首个烟雾病易感基因。31，32对多代MMD家族进行测序，发现4810位点赖氨酸残基被精氨酸取代(p.R4810K)的杂合子重复错义突变。31进一步的调查显示，在约90%的日本患者、约80%的韩国患者和约23%的中国患者中存在这种创始人突变(单氨基酸变化)。值得注意的是，在白种人烟雾病患者中没有发现。33最近，罕见，非p。R4810KRNF213在欧洲血统的烟雾病患者中已经报道了突变。34
RNF213编码神秘蛋白，一个具有atp酶和E3泛素连接酶活性的591-kD大蛋白。有趣的是，最常见的p.R4810K突变似乎没有破坏蛋白质的一般结构，atp酶马达或E3模块，这表明致病性可能是由于与其他蛋白质的相互作用受损，包括动力蛋白，一种细胞骨架马达蛋白，如肌动蛋白。35而精确的机制RNF213突变导致烟雾病仍是未知的，这种疾病的一个主要队列涉及与肌动蛋白功能障碍相关的平滑肌细胞收缩能力问题的共同遗传原因的发现是一个突破性的进展。
在确定非亚洲人群烟雾病的遗传关联方面也取得了进展。最近，对一组非东亚散发性烟雾病患者进行的外显子组测序揭示了有害的突变DIAPH1．这项工作揭示了两个杂合子de novo突变，都定位于编码蛋白质的GTPase域，负责介导mDia1和RhoA结合(图2)．具有这些突变的患者通常有血小板减少症，突变特定区域的变异与不同的疾病综合征队列相关，包括耳聋组(OMIM 124900)和皮质性失明和小头畸形组(OMIM 616632)。8精确的机制DIAPH1突变导致烟雾病仍在调查中;然而，rhoa - mdia1关系涉及血管平滑肌细胞稳态中细胞骨架动力学的失调，与其他烟雾病队列中相同的故障机制平行。
动脉平滑肌细胞细胞骨架功能障碍的共同遗传机制是由其他烟雾病人群共享的。特别是常染色体显性多系统平滑肌功能障碍综合征(OMIM 613834)的突变引起的ACTA2p.R179H提供了一个令人信服的例证来支持这一假设。36ACTA2编码平滑肌特异性α -肌动蛋白，这是平滑肌细胞中丰富而特异的蛋白质，这种突变在ACTA2p.R179H破坏平滑肌细胞分化，增加平滑肌细胞增殖和迁移。37这种突变的临床表现包括一种非常严重的烟雾病，以及全身性平滑肌细胞病变，包括主动脉和其他颅外动脉瘤、肺动脉和动脉高血压、先天性mydriasis、肠旋转不良和/或蠕动障碍和无张力膀胱。36平滑肌细胞疾病患者尸检时的脑血管病理显示，受累动脉内膜平滑肌细胞增生，小动脉壁增厚。38
总之，这些发现表明，损害动脉平滑肌细胞正常收缩能力的突变最终导致局部性过度生长阻塞血管腔，使患者易患烟雾病。这些遗传学研究提供了一个有凝聚力的框架来描述先前“狂野西部”烟雾病的多样性景观，基于突变分析。此外，随着基因分型的明确，有可能开发更好的预测和新的治疗方法。
将理论应用于实践:遗传信息如何影响当今的神经外科护理?
正如神经肿瘤学中最好的证明，疾病相关突变的鉴定对临床实践具有重大的现实影响。病变和相关综合征重新分类的革命已经从学术好奇演变为临床需要。对于治疗脑血管疾病患者的儿科神经外科医生来说，新出现的遗传数据对筛查、预后和治疗有影响。突出的筛查建议总结在表1．
检查注意事项
| 疾病 | 检查注意事项 |
|---|---|
| 动静脉 | 在AVM的背景下，皮肤毛细血管畸形伴或不伴骨骼过度生长应提示筛查突变RASA1。经常流鼻血，皮肤检查可见小毛细血管扩张，或有avm家族史应考虑HHT。HHT指南建议在出生后的前6个月或诊断时使用大脑MRI进行AVM筛查。>2岁，建议MRI造影。考虑到新发病变发展的报道率较低，在初次筛查成像研究后等待>5年重新筛查可能是合理的。 |
| 动静脉 | 约9%的颅内AVF患者有已知突变，应考虑进行筛查。RASA1和hht相关突变(英格而且ACVRL1)是最常见的。临床表现包括颅内多发AVF、脊柱AVF/AVM、高凝状态和毛细血管瘤。 |
| CMs | 对于影像学上有多发性CMs或有已知CMs家族史的患者，应考虑一级亲属进行筛查。生殖系突变CCM1, CCM2,或CCM390%的家族性病例中都有。如果在影像学上发现多个颅内CMs，家族性疾病的可能性约为85%，而单个病变仅为种系突变的可能性约为16%。 |
| 性烟雾 | 在北美，小于5%的小儿烟雾病病例具有明显的遗传相关性。如果孩子是亚洲血统，患有烟雾症，RNF21330%-50%的病例出现突变，因此应考虑进行筛查。RNF213突变的家族外显率约为23%，如果存在，有近50%的可能性表现为动脉疾病。其他相关筛查可能包括Acta2 r179, brcc3 / mtcpi, gucyia3, samhd1、Alagille综合征、唐氏综合征、小头骨增生异常原始侏儒症(MOPD)、1型神经纤维瘤病、PHACE综合征、Robinow综合征、Seckel综合征和镰状细胞病。 |
筛选
AVM, AVF和VOGM
大多数AVM是散发的，不需要遗传筛查，尽管每个患者中存在神经血管畸形或皮肤、肺或内脏AVM的家庭成员可能会促使考虑转介到遗传学家。相反，出现多个高流量中枢神经系统血管病变时，应怀疑相关综合征RASA1而且遗传性出血性毛细血管扩张症突变。
第一个国际HHT指南于2009年发布39并包括了对可能或明确诊断为HHT的成年人进行脑动静脉畸形筛查的建议，使用MRI造影和不造影。虽然大多数HHT患者出现在成年期，但如果儿童有已知的突变或家族史，2019年和2020年指南表明，建议在出生后6个月(或诊断时)进行影像学检查，如果初始研究为阴性(假设无症状)，重新筛查可合理推迟5年。40
在avf患者中，高达9%的人通常会有已知的突变RASA1,英格,或ACVRL1．如果发现AVF，这些数据支持转介基因筛查。受影响的患者可能有其他病变以及高凝状态的风险增加。41
患有vogm的儿童应全面评估是否存在毛细血管畸形-动静脉畸形的其他特征，如毛细血管畸形、心脏异常和中枢神经系统外的动静脉畸形或动静脉畸形。他们的家庭应该进行基因评估，包括一个全面的多代家谱。基因组分析，理想情况下，患者和父母，以及家庭中任何其他受影响的个体应通过外显子组测序进行。
重要的是，皮肤表现，如毛细血管畸形的存在，特别是在有其他血管异常家庭的背景下，应被视为危险信号，促使专家进行评估，可以帮助确定进一步检查的需要，包括神经影像学和遗传评估。
CCMs
在家族性CCM背景下的基因检测已被证明具有极高的产量，突变检出率约为75%。42血管瘤联盟建议获得详细的谱系，包括CCM诊断后的患者至少三代。如果患者有阳性家族史，或有多处病变，进行基因检测CCM1, CCM2,CCM3应该提供。43如果检测到破坏性突变，患者和家属应接受遗传咨询，包括常染色体显性遗传机制的解释。应该对有风险的成年家庭成员进行基因检测。
对于患有单个分离性CM的患者，不建议进行基因筛查，因为单个病变只有大约15%的可能性存在种系突变。40然而，建议在初次MRI检查中对单一病变的患者进行敏感性加权成像，因为这种方式在检测额外的、较小的病变的存在方面最敏感。
性烟雾
许多烟雾患者不需要遗传筛查，因为许多综合征病例将携带先前存在的综合征诊断(例如，1型神经纤维瘤病、唐氏综合征和镰状细胞病)。然而，在有烟雾病或儿童期中风家族史(特别是有相关亚洲血统)的情况下，可以考虑进行遗传筛查。无症状家庭成员的MRI通常用于一级亲属，其一级亲属或二级亲属具有1)确定的烟雾病诊断，2)强烈提示的临床病史，或3)同卵双胞胎。29虽然只有大约3%的非亚洲患者会有家族性烟雾病，但亚洲种族的发病率要高得多。
在日本，高达约10%的烟雾病病例是家族性的，其中约76%发生在兄弟姐妹中，约24%发生在父母和后代中。突变RNF213在90%的家族性日本烟雾病例和高达45%的散发病例中发现，因此在这一高危人群中考虑筛查的阈值较低。
小儿烟雾性血管病患者的情况ACTA2突变应通过脑MRI和脑颈部MRA筛查标志性的脑血管发现，并认识到该患者人群不表现出传统的侧枝烟雾血管外观。常规导管血管造影一般用于表现局灶性神经症状或MRA显示严重或进展性狭窄的患者。55
最后，对于神经外科医生来说，与其他领域(如血液学、肿瘤学和发育医学)的同事沟通烟雾病作为特定高危人群相关疾病的风险是很重要的。这些疾病包括1型神经纤维瘤病、镰状细胞病、唐氏综合征、Alagille综合征、小头骨增生异常原发侏儒症、PHACE综合征、Robinow综合征、Seckel综合征、GUCY突变背景下的失弛缓症和肾动脉/主动脉狭窄。40
预后及术前考虑
虽然临床-基因组相关性研究目前尚处于起步阶段，但数据已被证明在临床实践中有用。了解特定突变的存在可以为医生和家庭提供重要的预后信息，可以直接影响患者的护理和临床决策。
AVM, AVF和VOGM
HHT患者和英格截断突变与正常突变相比，表现出更多的出血性并发症英格错义突变。44此外，高凝状态发生率高与之有关RASA1,英格,或ACVRL1突变提示血液学评估在该队列中可能很重要，特别是如果计划手术或血管内手术。45
海绵状畸形
对于有生殖系CCM突变的患者CCM3突变与更积极的临床过程相关，包括更高的出血和生长速率。46相反，CCMs和CCM2突变往往有较少的病变，更有可能是无症状的。47这些数据可以告知特定患者监测成像的频率，并帮助家属了解未来进展的风险。
性烟雾
最常见的烟雾病突变，RNF213，当出现在患者体内时，可提供重要的预后信息。受影响的个体更有可能(约15%-30%的病例)发展为后脑区域疾病，了解这一风险可能会影响成像计划和咨询，为患者未来可能需要更多手术做好准备。临床上，烟雾病患者继发于血管病ACTA2突变表现为进行性狭窄闭塞性疾病，导致缺血性并发症的发生率增加。48与烟雾病患者相比，他们似乎也有更高的围手术期中风风险，49因此，对这种突变的了解可能会引发关于血运重建手术在某些情况下是否风险过高的讨论。
烟雾病继发于DIAPH1突变和具有临床意义的血小板减少症。在最初的报告中，所有的病人DIAPH1接受手术的突变患者因血小板减少需要术前输注血小板。顽固性血小板减少引起的硬膜下血肿已在该人群中报道，并提出了与患者讨论的问题，同时更加注意围手术期避免出血。8
药物治疗和未来发展方向
尽管脑血管畸形的治疗有了显著的改善，但这些疾病的潜在发病率和死亡率在神经外科中是最高的。开云体育app官方网站下载入口增强对突变如何影响信号的理解，再加上认识到这些失调通路中有几个是由已经有专门针对这些分子的现有治疗方法的癌症共享的，为脑血管疾病的治疗创新提供了一个令人兴奋的新前沿。图3)．
神经外科神经血管疾病的精准护理。描述分子发现在神经血管疾病患者护理中的贡献的工作流程。临床信息和神经诊断成像的汇编允许精确的表型。对受影响个体及其家族进行基因分型可以鉴定新的疾病基因。然后可以在模式生物中验证突变效应。突变基因和途径的分子特征揭示了疾病的发病机制和神经血管发育。这些知识有助于早期诊断、预后和术前考虑因素的确定。药物治疗的潜在靶点也可以通过分子特征来阐明。
mTOR抑制
雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，在治疗非中枢神经系统血管畸形方面已显示出临床前景。目前，正在进行III期临床试验(花瓶，标识号为。NCT02638389,ClinicalTrials.gov)正在进行，评估静脉畸形、毛细血管和淋巴畸形、Klippel-Trenaunay综合征、CLOVES(先天性脂肪瘤性[脂肪]过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼/脊柱异常)和gorhams - stout综合征的疗效。初步数据显示出血并发症显著减少，中期分析中101例患者中87%报告疼痛和生活质量显著改善。50在这些结果的鼓舞下，中枢神经系统动静脉畸形中mTOR失调的共同参与促使了对颅内动静脉畸形患者使用该药物的研究。51
PI3K抑制
Alpelisib，一种PI3K抑制剂，在这些病变的小鼠模型中显示出减少静脉畸形体积和皮肤病变消退的能力。52最近在CCM中发现的PI3K体细胞突变，为未来研究该系列药物的药理治疗可行性打开了大门。
结论
快速、准确和负担得起的基因检测的发展已经彻底改变了医学领域。开云体育app官方网站下载入口神经外科得益于对与危及生命的疾病相关的突变的理解的进步。这项工作在神经肿瘤学中的早期应用已经证明了它的价值，神经外科的下一个前沿领域是脑血管疾病。开云体育app官方网站下载入口基于这些疾病的遗传特征的新分类法已经导致了对托付给我们护理的患者的诊断、预后和治疗的改善。
致谢
资金支持由儿童心脏基金，蔡氏基金和奥克斯利家庭基金提供。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思与设计:均为作者。数据采集:Kahle。数据分析和解释:Kahle。文章起草人:所有作者。批判性地修改文章:所有作者。审查提交的手稿版本:史密斯，卡尔。代表所有作者:史密斯批准了手稿的最终版本。统计分析:Kahle。行政/技术/材料支持:Kahle。研究指导:Kahle。
