Focal皮质发育不良(FCD)是神经发育过程中细胞异常迁移和分化的结果，可引起神经细胞活动障碍，包括癫痫发作。1FCD在需要手术治疗的小儿癫痫病例中很常见。2，3.FCD和耐药癫痫患者受益于手术移除、消融或断开癫痫发作灶，但大多数系列的长期无癫痫发作结果为40%-50%。4一种基于图像的方法可以改善儿童癫痫手术的决策，如果它可以用来预测结果。
损伤-症状映射研究调查不同大脑区域损伤和行为缺陷之间的关系，以推断语言或认知过程的功能神经解剖学。传统的病变-症状映射方法存在局限性，必须根据病变或行为对患者进行分组，这意味着在具有共同行为缺陷的患者中，有时症状并不局限于单个区域或病变不倾向于在空间上重叠。最近的一种方法，基于体素的病变症状映射，不需要根据病变或行为对患者进行分类。这种方法用于在体素的基础上研究损伤-行为关系。5
静息态功能磁共振成像(rsfMRI)已被证明有助于评估大脑作为区域间连接网络的集合。当患者不执行任务时，观察到血氧水平依赖(BOLD)信号的低频(< 0.1 Hz)自发波动。不同的大脑区域可以具有同步静止波动，其空间分布与任务实验中识别的功能网络相一致。6通过使用这种静息状态方法，人们可以探索大脑的功能组织。在健康的受试者中，在不同的意识阶段，以及跨物种使用静息状态功能连接，都一致发现了许多网络。7，8
当比较患者之间的连通性时，一个特定的区域或“种子”可能被确定为兴趣网络的中心，这是由一些先验假设决定的。该方法从种子区域的体素中提取一个具有代表性的BOLD时间历程，并计算其与大脑中所有其他体素的相关性，生成连接图。我们可以将种子时间过程表示为种子中体素时间过程的平均值，或者表示为来自种子区域的信号的第一个特征变量。9
在这项工作中，我们采用了病变-症状映射的扩展，以寻求病变影响区域的功能连通性与结果或行为之间的关联。10具体来说，这种方法生成对应于每个病变的连接图，用作来自健康个体的大型数据库的rsfMRI数据的种子。这种方法背后的基本原理是，被病变破坏的大脑网络连接，而不仅仅是受损区域的功能，对于预测症状、行为和结果可能更为显著。
病变网络映射方法由Boes等人首次提出。11目的:研究与椎弓根幻觉症等综合征相关的非均匀分布的皮层下病变的网络连通性。随后，这种方法被用于对成年人的广泛疾病的研究，包括抑郁症，12失忆,13颈肌张力障碍,14帕金森病,15步态冻结，16和癫痫,17等等。Mithani等人。18最近将病变网络映射应用于一个包括儿童和成人患者的队列，他们接受了致痫性病变激光消融手术。利用大量健康成年人的rsfMRI数据，作者识别出无癫痫发作患者和非无癫痫发作患者之间明显的病变连接模式。
本研究将病灶网络连接映射方法应用于一组接受癫痫手术的FCD和耐药癫痫患儿术前MRI识别的病灶。我们在一个大型健康儿童数据库中，使用病变体积作为施加在大脑上的种子，寻找与这些患者手术结果相关的连接模式。我们的假设是，根据手术结果，病变连通性模式之间存在区域差异。
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参与者
我们回顾性收集了21名儿童(8男13女)的数据，年龄从1.4岁到17.7岁(平均7.9岁，标准差5.2岁)。儿童是从一个更大的、先前发表的数据集中识别出来的。19纳入研究要求术前MRI中存在FCD病变，随后进行癫痫手术，并根据国际抗癫痫联盟(ILAE)标准病理诊断为IIa或IIb型FCD。20.手术后，通过MRI或CT评估切除状态为完全或部分。在至少12个月后的术后随访中，根据患者最后一次就诊的情况，以二元方式将结局分为无癫痫发作(SF)和持续性癫痫发作(PS)。参与者的手术结果及其他特征总结于表1．这项研究得到了辛辛那提儿童医院医疗中心IRB的批准。
参与者和FCD病变特征
| Pt。 | 年龄 (岁) |
性 | 病理 | ILAE综合症 | 头皮脑电图定位 | 切除状态＊ | ILAE操作结果__ | 不。相匹配的参考科目‡ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 5.8 | F | IIB | 的 | Rt F | C | 1 | 14 |
| 2 | 15.5 | F | 花絮 | 《外交政策》 | Rt F | C | 1 | 15 |
| 3. | 6.3 | F | 花絮 | SMA | Rt不相上下 | P | 1 | 14 |
| 4 | 6.6 | F | IIB | 票面价值 | Rt不相上下 | C | 1 | 14 |
| 5 | 17.1 | 米 | 花絮 | 票面价值 | Rt不相上下 | P | 3. | 15 |
| 6 | 10．0 | 米 | 花絮 | 票面价值 | Rt不相上下 | C | 1 | 13 |
| 7 | 4．9 | F | IIB | c | Lt不相上下 | C | 1 | 14 |
| 8 | 8.5 | 米 | IIB | 《外交政策》 | Rt F | C | 1 | 13 |
| 9 | 4．7 | F | IIB | 的 | Lt F | C | 1 | 13 |
| 10 | 4．7 | F | IIB | c | Rt不相上下 | C | 3. | 13 |
| 11 | 2.5 | F | 花絮 | Amyg | Lt T | C | 1 | 13 |
| 12 | 17.7 | F | 花絮 | Amyg | Lt T | C | 1 | 15 |
| 13 | 16.3 | F | 花絮 | SMA | 双边会谈F | C | 3. | 15 |
| 14 | 7.3 | 米 | 花絮 | 《外交政策》 | Rt F | C | 1 | 13 |
| 15 | 7.7 | F | 花絮 | 票面价值 | Rt F | C | 5 | 14 |
| 16 | 8.5 | 米 | IIB | SMA | Rt F | C | 1 | 13 |
| 17 | 10.9 | F | IIB | c | Rt F | C | 1 | 13 |
| 18 | 4．1 | 米 | IIB | 非常贴切 | Lt F | C | 1 | 10 |
| 19 | 3．3 | 米 | IIB | SMA | Lt F | C | 3. | 13 |
| 20. | 1．4 | 米 | 花絮 | 非常贴切 | Lt F | C | 1 | 13 |
| 21 | 2.4 | F | IIB | SMA | Lt O | C | 1 | 13 |
Amyg =杏仁核;扣带;F =正面;FP =额顶叶;Mot =马达;O =枕骨;OF =眶额;Par =顶叶;Pt =病人;SMA =辅助电机区; T = temporal.
C =完全切除;P =部分切除，>2/3切除，MRI和CT成像评估。
1、无癫痫发作，无先兆;3、每年发作1-3天，有无先兆;5，基线癫痫发作天数减少50%以下至基线癫痫发作天数增加100%，无论有无先兆。
C-MIND数据库中包含与每个参与者匹配的15个数据集的唯一个体数量。
病变和癫痫的特征
术前脑电图(EEG)数据采用标准国际10-20位放置。在应用1 hz高通滤波器、70 hz低通滤波器和陷波滤波器去除60 hz伪影后，神经学家使用标准时间尺度对结果进行了评估。数字信号使用至少两种蒙太奇进行复查:前后双极和平均参考或横向蒙太奇。
根据办公室记录中详细的病史确定的每种癫痫发作类型，分别进行视频脑电图定位。每种发作类型最多检查3次发作。在首次临床改变前仔细回顾癫痫发作。脑电图定位是基于一致的早期发作变化。符号学通过检查先兆的办公室记录(如果有的话)和复查癫痫发作的视频来确定，使患者的符号学符合ILAE综合征。20.每个参与者癫痫发作特征的详细信息包括在表1．
临床影像与病灶识别
作为癫痫发作患者常规临床方案的一部分，术前在3T场强下进行MRI检查。临床方案包括多种对比序列，包括t1加权、t2加权和敏感性加权图像以及弥散张量成像和通过动脉自旋标记的脑血流。
3D t1加权图像最初是在微小变化的分辨率下获得的。t1加权图像在必要时在Brain Voyager QX (Brain Innovation)中进行各向同性变换，以得到1毫米3.各向同性的决议。由一名具有23年癫痫成像经验的经委员会认证的神经放射学家(J.L.)使用MRIcron(版本1,2015)对所产生的解剖图像进行三维病变追踪。https://www.nitrc.org/projects/mricron)．在所有可用的成像序列中，在临床PACS系统(MergePACS, Merge Healthcare)上同时查看每个病变和相关解剖结构的表示，有助于追踪过程。对于每个病变，通过手动追踪生成3D感兴趣区域(ROI)掩膜。
健康儿童神经影像数据库
用于连通性分析的数据来自辛辛那提神经发育磁共振成像(C-MIND)数据库，https://research.cchmc.org/c-mind/manual-project-overview)，由美国国立卫生研究院合同HHSN275200900018C下的儿童功能神经成像研究网络收集。21我们从C-MIND提取了129名健康儿童的结构和rsfMRI数据，其中46名儿童进行了两次扫描，其中25名儿童每隔大约1年进行了第三次扫描，共获得200个成像数据集。在200个数据集中，获得年龄均匀分布在2.9 ~ 18.9岁之间(男性86例，女性114例)。用于我们分析的所有rsfMRI数据都是在没有镇静和清醒的儿童中，通过梯度回波回波平面成像(EPI)获得的，参数如下:TR 2000 msec, TE 35 msec，平面内视场240 × 240 mm，矩阵80 × 80, 36片4毫米厚。每个静息状态阶段在5分钟内收集150张图像，同时要求受试者放松，眼睛盯着黑屏中央的白色十字架。使用具有以下参数的3D MPRAGE序列收集高分辨率t1加权结构图像:22TR 8.1 msec, TE 3.7 msec, TI 939 msec，翻转角度8°，视场256 × 224 × 160 mm, 1 mm各向同性分辨率。幼儿的成像是通过行为方案完成的，包括有形的强化、扫描仪环境的介绍和实践。23
数据分析
预处理
FCD患者的解剖(t1加权)体积和病变面具使用统计参数映射软件(SPM12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)的MATLAB计算环境(the MathWorks)。首先使用迭代方法将每个参与者的t1加权解剖临床图像转换到蒙特利尔神经研究所(MNI)标准空间24它还将体积分为灰质、白质和脑脊液组织三类。一旦为解剖图像建立了转换，就将其应用于病变掩模，以在标准空间中定位病变。
来自C-MIND数据库的每个rsfMRI数据集也在SPM12中进行预处理，首先对每个rsfMRI数据集中的所有功能图像进行刚体重组，使其与该系列的第一张图像匹配，每张图像使用3次平移和3次旋转调整。将对应的结构图像与平均重构后的功能图像进行配准后，对结构图像进行上述统一分割和归一化处理。由此产生的归一化变换应用于功能序列和组织分割图。标准化rsfMRI数据输入CONN工具箱，v17a;基于matlab的软件，配合SPM12计算和显示功能连接(https://www.nitrc.org/projects/conn)．25功能连通性定义为rsfMRI系列BOLD信号的种子-体素或roi - roi相关性，在考虑运动和其他生理来源的潜在混淆后，在CONN中计算。这是通过应用aCompCor实现的26回归出前16个特征变量及其衍生物提取的大脑区域掩盖为白质和脑脊液的基本原理，这些信号将与神经元活动无关。6个运动参数及其导数也被回归为混杂项。将归一化病变对应的掩模应用于CONN作为种子区。评估全脑体素BOLD信号与每个病变掩膜内平均信号的相关性，为从C-MIND提取的200个成像数据集中的每个病变创建连接图。
统计分析
我们的统计分析的重点是检查手术结果(无癫痫发作vs持续性癫痫发作)如何与健康大脑中对应于FCD病变占据区域的特定功能连接模式(网络连接)相关。根据性别和年龄，在与参与者最匹配的15个C-MIND数据集中，使用病变掩膜作为种子，生成每个FCD参与者病变的代表性连接图作为平均种子到体素连接图。对于年龄在3-15岁的参与者，C-MIND最接近的15个数据集都在参与者年龄的1年内。0-3岁和15 - 18岁的极端年龄范围的参与者可以与3岁内的15个C-MIND数据集相匹配。通过包括一些C-MIND受试者的纵向数据，优化了参与者的年龄和性别匹配。尽管如此，使用13个独立的C-MIND受试者的中位数来匹配研究参与者，最小为10个，最大为15个，详见表1．
我们为每个FCD参与者使用匹配的健康参考的策略是基于健康儿童的连通性取决于年龄和性别的证据，年龄依赖性随着年龄的减小而加剧。27
每个FCD病变的平均连通性图在SPM12中通过年龄和性别匹配的病变种子-体素连通性图从C-MIND中生成。在此之后，我们根据手术结果比较了FCD参与者组之间的平均连通性图，并对病变类型进行了调整。通过双样本t检验评估SPM12的组间差异，包括病变类型作为协变量。病变类型被包括作为参与者之间的其余区别，可能会影响手术结果。28，29在对t图应用一个标称体素阈值后，我们识别出与不同手术结果相关的病变(无癫痫发作vs持续性癫痫发作)的连通性有显著差异的体素簇。我们报告的结果达到聚类p值< 0.05，包括多重比较的家庭误差校正和未校正。
结果
病变
FCD病变的位置和范围不同，只有有限的空间重叠。图1分别显示所有病变和持续性癫痫发作和无癫痫发作病例的重叠。所有组的最大空间重叠为3个病灶，局限于右侧中央后回。所描绘的病灶为所有受试者分别示于补充图1．手术完全切除了21个病灶中的19个。2个病灶实现部分切除(> 2 / 3病灶)，1个在无癫痫发作组，1个在持续癫痫发作组(表1)．两组间部分切除次数差异无统计学意义(χ2= 0.83, p = 0.36)。考虑到部分切除频率低且平衡，且样本量有限，我们在后续分析中没有排除或根据切除情况进行调整。
覆盖所有病变，仅持续性癫痫(PS)病变，仅无癫痫(SF)病变。颜色表示有多少不同的病变占据相同的空间。MNI切片坐标显示在每个切片的顶部。使用神经定向惯例。彩色图片只在网上提供。
病变特异性连通性对手术结果的依赖
在年龄和性别相匹配的健康大脑中，为每个病变生成的平均连通性图被收集为持续性癫痫发作组和无癫痫发作组FCD患者。连续发作组和无癫痫发作组的平均连通性的体素比较显示，手术后持续发作的病变与额顶叶、前扣带和岛叶区域的连通性更强图2一个而且表2)．中持续发作组和无癫痫发作组的平均病变连通性图显示图2B和C，以供参考。对平均连通性图的检查显示，对于额顶叶区域和岛岛较低的部分，两类病变的正相关进行了比较，而前扣带和岛岛较高的部分经历了从负相关(无癫痫发作)到正相关(持续癫痫发作)的变化。“酷”聚集在一起图2一个，另一方面，表明持续性癫痫发作的病变与后扣带、内侧前额叶皮层和角回呈更多的负相关。再次提到图2B和C后扣带回与两种手术结果对应的病变呈负相关，内侧额回和角回与无癫痫发作的病变呈正相关，但与术后持续癫痫发作相关的病变呈负相关。
区分连接强度与无癫痫手术结果相关的病变和术后持续癫痫相关的病变的区域。答:持续性癫痫发作与无癫痫发作的对比。热的颜色表明无癫痫发作>持续性癫痫发作。冷色表明持续性癫痫发作>无癫痫发作。B:病变的平均连通性图。C:无癫痫发作会话的平均连通性图。颜色条对于正连接和负连接显示在底部。使用神经定向惯例。彩色图片只在网上提供。
体素簇反映持续性癫痫发作FCD病变与无癫痫发作手术结果的连通性对比
| 对比 | 解剖区域 | 半球 | 峰值MNI坐标 | p值 | k | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| X | Y | Z | |||||
| Ps > sf | 中期扣带 SMA |
Lt, rt Lt, rt |
0 | 8 | 32 | 0.007＊ | 2582 |
| Supramarginal回 脑岛 上颞极 中央operc 额后曲 颞上回 中央前回 中央后回 |
Rt Rt Rt Rt Rt Rt Rt Rt |
70 | −26 | 20. | 0.002＊ | 3239 | |
| Supramarginal回 颞上回 中央后回 |
Lt Lt Lt |
−66 | −32 | 26 | 0.04__ | 694 | |
| 上颞极 脑岛 中央operc 额后曲 中央前回 |
Lt Lt Lt Lt Lt |
−56 | 8 | −2 | 0.03__ | 787 | |
| Sf > ps | 眶额 眶额 |
Lt, rt Lt |
−12 | 68 | −8 | 0.01__ | 1508 |
| 小脑蚓体 楔前叶 楔片 后扣带 中期扣带 |
Lt, rt Lt, rt Lt, rt Lt, rt Lt, rt |
−8 | −50 | 42 | 0.01__ | 1688 | |
| 角形脑回 中期枕 |
Lt Lt |
−42 | −82 | 34 | 0.07__ | 746 | |
| 中期时间 角形脑回 中期枕 |
Rt Rt Rt |
40 | −62 | 26 | 0.09__ | 640 | |
Inf =劣;Mid =中间;被盖;PS =持续性癫痫发作;SF =无癫痫;SMA =辅助电机区;Sup =高级。
一族误差校正后，k =簇大小(体素)，体素大小为2 × 2 × 2 - mm。
集群级别的p值，未校正。
讨论
这项工作表明，手术切除与儿童癫痫发作相关的FCD病变的结果可能取决于健康大脑中病变所占据区域的功能连通性。我们利用病灶网络映射技术，寻找与切除后导致持续癫痫发作的病灶相比，与切除后无癫痫发作结果的病灶连通性差异最大的体素。
手术结果分析表明，术后与持续性癫痫发作相关的病变往往与辅助运动区(SMA)、中枢前、中枢后和扣带中脑区呈正相关，这些脑区与感觉运动处理有关，与突出网络元素(包括过眼区和岛叶区)有关。事实上，部分扣带和岛岛的体征发生了变化，从与SF手术结果的病变负相关，到与导致PS的病变正相关。这可能表明，病变占据并破坏了与感觉和主动任务相关处理相关的关键功能网络中起强烈作用的部分，患者在切除后更有可能维持癫痫发作。在这种情况下，在标准实践中，病变似乎可以通过手术切除，因为它们不位于已知对功能至关重要的区域。然而，它们可能驻留在对参与度很重要的分布式网络的节点上，例如那些被称为注意力和显著性网络。其他研究人员已经证明，癫痫发作的产生和传播，包括FCD患者，是一种网络现象，30.其中，癫痫发作的起始可能依赖于由于是癫痫网络的组成部分而与远离可见病变的区域的异常连接。扩展这一想法，我们的结果表明，当FCD病变占据的区域通常是用于感觉、注意力和参与的网络中的正连接节点时，即使在移除受损节点后，该网络也更有可能继续产生癫痫。
另一个公认的功能网络，默认模式网络(DMN)，也与不同的手术结果相关。DMN包括后扣带回、内侧前额叶皮层、角回和其他区域，据了解，在内省时更活跃，而在大脑积极执行一项需要注意力的任务时则不活跃。31我们对病变连通性的手术结果分析表明，DMN区域与手术导致持续性癫痫发作的病变之间存在更强的负相关。在内侧前额叶区和角回，相关迹象从无癫痫发作的病变为阳性，到与持续性癫痫发作相关的病变为阴性。因此，与DMN反相关的占据淋巴结的病变往往有较差的手术结果。这一结果与上述观点一致，即手术后持续癫痫发作与任务相关网络中的病变成员有关，而这些网络往往与DMN反相关。
本研究结果与Mithani等人的研究结果一致。18如果我们考虑到病灶网络映射方法的差异，那么对于致痫性病灶烧蚀去除的结果。该研究发现，消融后无癫痫发作与眼窝额叶皮层和眶下额叶皮层的连通性有关。癫痫发作自由的缺乏与DMN、海马、杏仁核、小脑和颞叶区域的连接有关。然而，他们的方法将病变连通性图二进制化，而不考虑连通性的迹象。因此，在这种情况下，这与我们的发现相一致，即无癫痫发作患者与眼窝额叶区域的正连通性增加，而持续性癫痫发作患者与DMN的负连通性更深。
FCD的脑功能神经成像始终发现全局网络结构的变化。32，33然而，研究病变部位本身的连通性是具有挑战性的，因为组织已经受损。我们在本研究中采用的技术，基于健康受试者队列调查病变位置的连通性，不需要对患者进行功能成像。因此，我们不仅根据病变的位置和大小，而且根据它们与规范任务相关网络和DMN的连接方式，将病变与手术结果联系起来。
在解释这项研究的结果时，有一些局限性需要考虑。在我们的患者队列中遇到的病变在大小上有很大差异，即使它们在空间上没有高度重叠。对于较大的病变，将结果定位到大脑的特定区域是困难的。我们采用的方法在病灶小且空间重叠最小的情况下是最有利的。我们的回顾性队列患者数量有限，在一定程度上限制了统计能力，一些报道的体素簇无法通过多次比较校正。此外，患者的手术结果不平衡(5/21伴有持续性癫痫发作)。有鉴于此，这些结果为在更大的FCD患者队列中测试这种新方法的其他研究提供了基础。
考虑到健康大脑连接模式中与年龄和性别相关的潜在差异，我们对每个FCD患者的健康队列进行了基于年龄和性别的匹配，进行了集中分析。我们的健康大脑数据库C-MIND仅为每个FCD患者提供了大约15个年龄和性别合理匹配的数据集。我们的分析方法的未来发展将需要更大的年龄和性别特定的健康受试者功能连接数据数据库。
结论
考虑健康大脑FCD病变所占据区域的功能连通性，可以为病灶切除手术的结果提供见解。结果表明，病变与DMN反相关性越强，与其他任务相关网络相关性越强，切除后不太可能导致癫痫发作。基于健康脑网络连接的FCD病变图谱是一种潜在的重要技术，可用于开发病变切除后癫痫预后的生物标志物。
披露的信息
作者报告在本研究中使用的材料或方法或本文中指定的发现没有利益冲突。开云体育世界杯赔率
作者的贡献
构思和设计:DiFrancesco, Greiner, Leach。数据获取:Greiner, Leach。数据分析和解释:均为作者。文章起草:Bdaiwi。批判性地修改文章:所有作者。审稿版本:所有作者。代表所有作者:DiFrancesco批准了手稿的最终版本。统计分析:DiFrancesco, Bdaiwi。研究督导:DiFrancesco, Greiner。
补充信息
之前的演讲
这项工作的相关摘要于2019年6月3日至13日在意大利罗马举行的人脑测绘组织会议上发表。
